■ CHANCE
일과성 뇌허혈 발작(TIA), 경한 뇌졸중(minor stroke) 등으로 대변되는 장애 없는 급성 뇌혈관사건 환자들은 급성 뇌졸중 발생위험이 매우 높다. 이들 환자에서 적절한 초기치료 전략에 대해서는 아직 명확히 알려진 바가 없는 상태에서, 아스피린과 클로피도그렐 병용의 신속한 적용을 통해 허혈성 뇌졸중 위험을 줄일 수 있다는 가능성이 제시돼 왔다.
증상이 발현된지 24시간 이내의 경한 뇌졸중(NIHSS score 3 이하) 또는 고위험 TIA(ABCD2 score 4 이상) 환자 5170명을 대상으로 다기관·이중맹검·위약대조군 임상연구를 진행했다. 환자들은 아스피린(부하 용량 75~300mg 이후 1일 75mg) + 클로피도그렐(부하 용량 300mg 이후 1일 75mg) 병용요법 또는 아스피린 단독요법 그룹으로 무작위 배정돼 치료·관찰이 이뤄졌다. 병용군 환자들은 치료시작 후 21일 시점에서 출혈위험을 고려해 아스피린 투여를 중단했다.
치료시작 후 90일까지의 관찰결과, 이중항혈소판요법 그룹의 뇌졸중(허혈성, 출혈성) 발생빈도는 아스피린 단독군에 비해 32% 유의하게 낮았다(P<0.001). 2차 종료점이었던 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망의 복합빈도 역시 병용군의 상대위험도가 31% 낮아 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 출혈성 뇌졸중 위험은 두 그룹 모두 0.3%로 차이가 없었다. 출혈의 빈도는 병용군이 2.3%, 단독군이 1.6%였으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 중증 출혈은 두 그룹이 0.2%로 같았다.
TIA 환자 조기 항혈전치료로 뇌졸중 위험 ↓
아스피린 + 클로피도그렐, 아스피린 단독 대비 32% 감소
심혈관질환 예방을 위한 이중항혈소판요법(아스피린 + 클로피도그렐)에서 클로피도그렐의 역할과 이에 따른 혜택을 시사하는 연구가 발표돼 관심을 끌고 있다. 아스피린에 더해지는 클로피도그렐 요법의 뇌졸중 예방효과와 안전성을 보고한 것으로 향후 임상에 어떤 영향을 미칠지 주목된다.
- CHANCE
지난 2월 개최된 국제뇌졸중학술대회(ISC 2013)에서는 이중항혈소판요법의 뇌졸중 예방효과를 검증한 CHANCE 연구결과가 발표됐다. 연구는 경한 뇌졸중(minor ischemic stroke)이나 일과성 뇌허혈 발작(TIA) 환자의 급성기 조기치료 전략으로 아스피린과 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 조기에 적용했을 경우 뇌졸중 발생을 얼마나 줄일 수 있는지를 검증했다.
결과는 아스피린에 클로피도그렐을 더해 치료한 결과, 아스피린 단독과 비교해 단기적으로 뇌졸중 위험을 유의하게 낮추는 것으로 보고됐다. 특히 이번 연구는 아시아인을 대상으로 한 대규모 임상연구였다는 점에서 학계의 주목을 받고 있다.
- 뇌졸중 경고신호
경한 뇌경색이나 TIA는 뇌졸중의 위험을 알리는 경고신호로 알려져 있다. 경한 뇌경색은 뇌졸중 증상이 지속되지만 환자에게 장애를 야기하지 않는 상태로 중한 뇌졸중(major stroke)에 선행되는 경우가 많다. 미니 뇌졸중(mini stroke)으로 불리는 TIA는 심하게 좁아진 뇌혈관으로 피가 흐르지 못하다 다시 흐르거나, 뇌혈관이 혈전에 의해 막혔다 다시 뚫린 것으로 잠시 뇌졸중 증상이 나타났다가 수 분 또는 수 시간 내에 사라진다.
대한뇌졸중학회에 따르면, TIA 경험 환자 가운데 1개월 이내에 뇌졸중이 발생할 가능성은 5% 정도다. 1·2·3년 내 발생 가능성은 각각 12·20·30% 정도로 뇌졸중 발병 위험이 상당히 높다. 학회는 "TIA가 당장 심각한 후유증을 남기지는 않지만 앞으로 발생할 뇌졸중에 대한 강력한 경고인 만큼, 증상이 사라졌더라도 즉시 응급실을 찾아 전문의의 치료를 받아야 한다"고 강조하고 있다.
미국뇌졸중학회(ASA) 역시 "TIA나 경한 뇌경색을 한·두 번 경험한 환자들은 그렇지 않은 경우와 비교해 뇌졸중 발생 가능성이 10배 가량 높다"며 즉각적인 치료를 주문하고 있다. 이처럼 TIA나 경한 뇌경색 환자에서 이차적으로 발생할 수 있는 뇌졸중 위험을 막기 위해 신속한 진단과 치료가 강조되고 있지만, 급성기의 조기치료 효과에 대해서는 아직 많은 것이 알려져 있지 않다.
- 뇌졸중 위험 32% ↓
CHANCE 연구는 이러한 환자들에서 아스피린에 클로피도그렐을 더하는 이중항혈소판요법의 조기 적용을 통해 뇌졸중 위험을 유의하게 줄일 수 있다는 것을 처음으로 보고했다. 연구는 중국의 114개 의료기관에서 경한 뇌경색이나 TIA를 경험한 5174명의 환자들을 대상으로 진행됐다. 환자들은 증상 발생 24시간 이내에 저용량 아스피린 단독 또는 클로피도그렐과 아스피린 병용군으로 무작위 배정돼 치료를 받았다.
치료시작 후 90일까지의 관찰결과, 이중항혈소판요법 그룹의 뇌졸중 발생빈도는 아스피린 단독군과 비교해 32% 낮은 상대위험도를 나타냈다(P<0.001). 2차 종료점이었던 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망의 복합빈도 역시 병용군의 위험도가 31% 낮아 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 출혈성 뇌졸중 빈도는 두 그룹 모두 0.3%로 차이가 없었고, 출혈 위험 역시 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
- 서양인 대상 POINT 연구 진행중
이번 연구는 이중항혈소판요법을 통한 조기치료를 통해 경한 뇌경색이나 TIA에 이어지는 뇌졸중 발생을 줄일 수 있었다는데 의미를 둘 수 있다. 공동으로 연구를 주도한 미국 캘리포니아대학 Claiborne Johnston 교수는 "이들 환자에게 조기에 이중항혈소판요법을 시작하면 2차적으로 발생하는 뇌졸중 위험을 30% 이상 줄일 수 있을 것"이라고 밝혔다.
한편, CHANCE 연구는 전적으로 중국인만을 대상으로 이뤄졌다. 또 다른 책임 연구자인 중국 수도의과대학의 Yongjun Wang 교수는 "중국 뇌졸중 유병특성과 보건환경이 서양과 다르고, 유전자 특성이 클로피도그렐 대사에 영향을 미칠 수도 있다"며 "이번 연구결과를 다른 지역이나 인종에게도 적용할 수 있을지에 대해서는 확신할 수 없다"고 말했다. 이에 대해 Johnston 교수는 "북미의 환자들을 대상으로 같은 목적의 POINT 연구를 진행하고 있다"며 "CHANCE에 이어 다른 인종을 대상으로 한 연구에서도 같은 결과가 나온다면 이들 환자에서 이중항혈소판요법의 조기적용이 새로운 표준으로 자리잡게 될 것"이라고 전망했다.
- WOEST
- 클로피도그렐 단독 항혈소판요법
한편 최근 Lancet 2013;381:1107-1115에는 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 항혈소판요법에서 클로피도그렐 단독치료의 효과와 안전성을 검증한 WOEST 연구결과가 발표됐다. PCI 시술 환자의 경우 일반적으로 스텐트혈전증 예방을 위해 1년 정도의 이중항혈소판요법(아스피린 + 클로피도그렐)이 권고되고 있다.
네덜란드 트위스테덴대학병원의 Willem JM Dewilde 교수팀은 경구용 항응고제를 복용하고 있는 상태에서 PCI 후 이중항혈소판요법이 요구되는 환자들을 대상으로 임상연구를 진행했다. 이 경우 아스피린, 클로피도그렐, 경구 항응고제 치료가 병행되는데 이러한 3제요법은 출혈 위험을 높일 가능성이 있다.
연구팀은 3제요법이 필요한 환자에서 이중항혈소판요법이 아닌 클로피도그렐 단독요법만 적용할 경우 효과와 안전성을 검증코자 했다. 높은 출혈 위험이 우려되는 환자에서 아스피린 없이 클로피도그렐의 홀로서기가 가능할 지를 본 것이다. 환자들은 이중항혈소판요법(3제요법) 또는 클로피도그렐 단독(2제요법) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 1년 간의 관찰결과, 2제요법군의 출혈빈도는 19.4%로 3제요법군의 44.4%와 비교해 상대위험도가 64%나 낮은 것으로 나타났다(P<0.0001).
다중 출혈사건 역시 2.2% 대 12.0%로 클로피도그렐 단독치료군의 위험도가 유의하게 낮았다. Dewilde 교수는 "PCI 후 이중항혈소판요법에서 아스피린을 제외하고 클로피도그렐만 사용했을 경우, 혈전성 사건을 증가시키지 않고 출혈 합병증 위험을 유의하게 감소시킬 수 있었다"고 밝혔다.
■ TRIGGER-PCI
경피적관상동맥중재술(PCI) 환자에서 클로피도그렐 투여 후 잔여 혈소판 활성도가 높은 환자들을 어떻게 치료해야 하는지에 대해서는 아직 명확한 결론이 확립돼 있지 않다. PCI 후 클로피도그렐 치료에도 불구하고 혈소판 활성도가 높은 환자들에서 프라수그렐과 클로피도그렐의 유효성과 안전성을 비교·검증하고자 했다.
PCI 시술과 클로피도그렐 투여 후 VerifyNow 검사에 의한 PRU (P2Y12 Reaction Units) 수치가 208을 초과해 혈소판 활성도가 높은 안정형 관상동맥질환 환자들을 대상으로 했다. 환자들은 최소 1개의 약물용출성스텐트를 삽입했으며, 이후 프라수그렐(1일 10mg, 212명) 또는 클로피도그렐(1일 75mg, 211명) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 3·6개월 시점에서 PRU 수치가 재평가됐으며, 기저 시점의 수치와 비교가 이뤄졌다. 6개월 시점까지의 심혈관사건(심혈관 원인의 사망 또는 심근경색증)도 비교·분석됐다.
연구는 1차 종료점(심혈관사건)의 빈도가 예상보다 낮게 나타나면서 유효성의 차이에 대한 통계적 분석이 어려워짐에 따라 조기에 종료됐다. 프라수그렐군의 평균 PRU는 기저시점의 245에서 80으로 유의하게 줄었다. 클로피도그렐군 역시 249에서 241로 수치가 줄었으나, 감소 정도는 프라수그렐군에 비해 유의하게 낮았다(P<0.001). 심혈관사건은 프라수그렐군에서 0건, 클로피도그렐군에서 1건(심근경색증)이 발생해, 전체적으로 낮은 빈도 하에서 두 그룹 사이에 차이가 없었다.
프라수그렐, PRU 높은 환자에서 유의한 항혈소판 효과
"클로피도그렐보다 우수"…임상 혜택 여부는 미확인
신규 항혈소판제 프라수그렐이 클로피도그렐의 효과가 제대로 발휘되지 않는 환자그룹에서 혈소판 활성도 수치를 낮추는데 성공했다. 하지만, 통계적 유의성을 검증하기에는 전체적인 심혈관사건 빈도가 너무 낮아 궁극적인 임상결과의 개선을 입증하지 못해 아쉬움을 남겼다.
JACC 2012;59:2159-2164에 게재된 TRIGGER-PCI 연구결과에 따르면, 클로피도그렐 치료 시 잔여 혈소판 활성도가 높은 환자들을 프라수그렐로 전환시킨 결과 유의한 항혈소판 효과를 확인할 수 있었다. 하지만 "약물용출성스텐트를 삽입한 안전형 관상동맥질환 환자에서 허혈사건의 빈도가 매우 낮아 프라수그렐 전략의 임상적 유용성을 입증하기는 어려웠다"는 것이 연구팀의 설명이다.
- PRU에 다른 항혈소판 전략
관상동맥질환 예방에 사용되는 대표적 항혈소판제인 클로피도그렐은 유전자형에 따라, CYP2C19 기능이 감소된 경우에는 약물 활성화가 효율적으로 이뤄지지 않아 본래의 충분한 효과가 발휘되지 않는 것으로 알려져 있다. 학계에서는 혈소판 응집억제 효과를 파악할 수 있는 지표로서의 가능성이 점쳐져 온 PRU(P2Y12 Reaction Units, 잔여 혈소판 활성도) 수치에 근거해 새로운 전략을 수립해야 한다는 주장이 제기돼 왔다.
새로운 전략은 크게 두 가지로 나눠볼 수 있다. 클로피도그렐 치료시 PRU가 높은 환자에게 클로피도그렐 더블도즈를 쓰거나 여타 항혈소판제를 적용하는 것이다. 어느 쪽을 선택하든지 궁극적인 목적은 심혈관사건 예방효과에 맞춰진다. 클로피도그렐의 더블 도즈(double dose)를 사용하는 첫 시도는 기대에 미치지 못했다.
JAMA 2011;305:1097-1105에 발표된 GRAVITAS 연구는 약물용출성스텐트 삽입 후 클로피도그렐 치료 시 혈소판 활성도가 높은 환자에서 클로피도그렐 고용량과 표준용량을 비교한 결과, 심혈관 원인의 사망·비치명적 심근경색증·스텐트혈전증 위험감소의 차이를 확인하지 못했다.
- 신규 항혈소판제의 적용
상황이 이렇다면 여타 항혈소판제를 적용해 시험해보자던 것이 바로 TRIGGER-PCI 연구다. PCI 시술과 클로피도그렐 투여 후 VerifyNow 검사에 의한 PRU 수치가 208을 초과해 혈소판 활성도가 높은 안정형 관상동맥질환 환자들을 대상으로 했다.
환자들은 최소 1개의 약물용출성스텐트를 삽입했으며, 이후 프라수그렐(1일 10mg, 212명) 또는 클로피도그렐(1일 75mg, 211명) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 연구는 1차 종료점(심혈관사건)의 빈도가 예상보다 낮게 나타나면서 유효성의 차이에 대한 통계적 분석이 어려워짐에 따라 조기에 종료됐다.
프라수그렐군의 평균 PRU는 기저시점의 245에서 80으로 유의하게 줄었다. 클로피도그렐군은 249에서 241로 감소했으나, 정도는 프라수그렐군과 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 연구팀에 따르면, 이는 GRAVITAS 연구의 클로피도그렐 더블도즈보다 뛰어난 성적이었다.
한편, 궁극적인 검증목표였던 심혈관사건은 프라수그렐군에서 0건, 클로피도그렐군에서 1건(심근경색증)이 발생해, 전체적으로 낮은 빈도 하에서 두 그룹 사이에 차이가 없었다. 연구팀은 이번 연구의 대상이 심혈관사건 위험이 상대적으로 낮은 안정형 관상동맥질환 환자였으며, 이들 모두 최신 약물용출성스텐트를 삽입했다는 점 등을 들어 낮은 심혈관사건 빈도의 이유를 설명했다. 이에 근거해 연구팀은 "보다 위험도가 높은 환자들을 대상으로 한 추가 연구가 요구된다"고 밝혔다.
■ ATLAS ACS 2-TIMI 51
급성관상동맥증후군(ACS)은 관상동맥의 죽상경화증에 의한 혈전이 주원인이다. Xa 인자는 혈전 생성에 중요한 역할을 한다. 최근 ACS를 경험한 1만5526명의 환자들이 1일 2회 2.5mg 리바록사반, 1일 2회 5mg 리바록사반, 또는 위약군으로 무작위 배정됐다. 치료·관찰은 평균 13개월간, 그리고 31개월까지 이뤄졌다. 1차 종료점은 심혈관 원인 사망, 심근경색증, 뇌졸중의 복합빈도를 평가했다.
리바록사반군의 심혈관사건 복합빈도는 8.9%로 위약군(10.7%)과 유의한 차이를 보였다. 위약군과 비교해 심혈관사건 복합빈도를 16% 감소시켰다(Hazard Ratio 0.84, P=0.008). 리바록사반 2.5mg(9.1% 대 10.7%, P=0.02)과 5mg(8.8% 대 10.7%, P=0.03) 용량 모두 위약군에 비해 우수한 감소효과를 나타냈다. 특히 1일 2회 2.5mg 용량은 심혈관 원인으로 인한 사망(2.7% 대 4.1%, P=0.002)과 모든 원인으로 인한 사망(2.9% 대 4.5%, P=0.002) 모두에서 위약군 대비 우수한 효과를 보여 1일 2회 5mg 용량과 달리 생존의 혜택까지 확인됐다.
한편 리바록사반군에서는 위약군에 비해 관상동맥우회로술(CABG)과 무관한 주요출혈(2.1% 대 0.6%, P<0.001)을 비롯해 두개내출혈(0.6% 대 0.2%, P=0.009) 위험이 유의하게 높았다. 치명적 출혈위험은 리바록사반군에서 의미있게 증가하지 않았다(0.3% 대 0.2%, P=0.66). 1일 2회 2.5mg 그룹의 치명적 출혈이 5mg 그룹에 비해 유의하게 낮았다(0.1% 대 0.4%, P=0.04).
ACS 환자 항혈소판제+항응고제 병용 검증
표준 항혈소판요법에 리바록사반 저용량 추가시 심혈관사건 및 사망률 개선
급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 항혈소판제와 항응고제 병용요법의 심혈관사건 감소효과가 성공적으로 입증됨에 따라 향후 관상동맥질환(CAD)의 항혈전치료 전략이 한단계 더 업그레이드될 것으로 기대된다.
경구 항응고제 리바록사반이 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 이어 관상동맥질환 환자에서 심혈관사건 감소효과를 검증받은 것. 최근 ACS을 경험한 환자들에게 표준 항혈소판요법에 더해 저용량의 리바록사반을 추가한 결과, 위약군 대비 심혈관사건 위험이 유의하게 감소한 것으로 나타났다.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구결과에 따르면, ACS 환자에서 Xa 인자 직접 억제 기전의 리바록사반을 추가한 결과, 표준 항혈소판요법 단독과 비교해 심혈관사건 및 사망률까지 줄일 수 있었다. 지금까지 ACS 환자에서 아스피린과 클로피도그렐로 대변되는 표준 항혈소판요법과 비교해 사망률을 줄일 수 있었던 사례는 신규 P2Y12억제제 티카그렐러를 검증한 PLATO 연구가 유일했다.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구에서는 항혈소판제와 항응고제 병용을 통해 심혈관사건 및 사망위험까지 감소시킬 수 있었다는 점에서 의미를 찾을 수 있다. "ACS 환자 2차예방 전략의 새로운 시대가 시작됐다"는 평가다.
- ATLAS ACS 2-TIMI 51
Gibson 교수팀은 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 색전증 예방효과를 검증받은 리바록사반을 항혈소판제와의 최적조합으로 가정하고, ACS 환자를 대상으로 한 ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구를 진행했다.
환자들은 모두 아스피린 치료를 받았으며, 90% 이상이 클로피도그렐을 병용하는 이중항혈소판요법 대상이었다. 여기에 리바록사반 1일 2회 2.5mg, 1일 2회 5mg, 또는 위약(군)이 추가됐다.
결과는 전체 리바록사반군의 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중 위험이 위약군에 비해 16%(P=0.008) 유의하게 감소했다. 리바록사반은 모든 원인의 사망·심근경색증·뇌졸중 위험을 16%(P=0.006), 스텐트 혈전증 위험은 31%(P=0.02)까지 줄여며 전반적인 혜택을 검증받았다. 전체 리바록사반군의 관상동맥우회로술(CABG)과 무관한 주요출혈 및 두개내출혈이 위약군과 비교해 유의하게 높았던 반면, 치명적 출혈은 두 그룹 사이에 차이가 없었다.
- 리바록사반 저용량 효과
이번 연구에서는 1일 2회 2.5mg군의 효과에 주목할 필요가 있다. 2.5mg군은 심혈관 원인의 사망·심근경색증·뇌졸중 복합빈도에서 뿐만 아니라 심혈관 원인의 사망과 모든 원인의 사망(전체 사망률) 각각에서도 유의한 감소효과를 나타냈다. 심혈관 원인의 사망은 위약군 대비 34%(P=0.002), 모든 원인의 사망은 32%(P=0.002)까지 줄이며 표준 항혈소판요법 단독과 비교해 생존의 혜택을 나타냈다.
이같은 결과는 5mg군에서는 관찰되지 않았다. 또한 2.5mg군은 출혈 부작용에 있어 5mg군과 비교해 유의하게 낮은 위험도를 나타냈다. Gibson 교수는 이들 결과를 종합해 "위약군과 비교해 일부 출혈위험이 있으나, 사망률 개선을 고려한다면 혜택이 출혈로 인한 위험을 상회한다"고 설명했다.
리바록사반은 ATLAS ACS2-TIMI 51 연구를 근거로 유럽의약국(EMA)으로부터 ACS 2차예방에 승인을 받았다.
실로스타졸이 경동맥 내중막 두께에 미치는 영향
실로스타졸이 증식억제 효과를 통해 스텐트 내 재협착을 방지한다는 사실은 잘 알려져 있다. 실로스타졸이 경동맥 내중막 두께(CIMT) 진행에 미치는 영향을 평가한 모든 무작위·대조군 연구(Randomized controlled trial, RCT)를 메타분석했다. 이 중 5개 RCT에 참여한 698명이 이번 연구의 최종 분석 대상이 됐으며, 597명은 제2형 당뇨병(T2DM) 환자였다.
실로스타졸은 CIMT 진행을 현저히 감소시키는 것으로 나타났다(평균 차이값 -0.08㎜, 95% CI -0.13, -0.04; P=0.00003). 하위그룹 분석에서 실로스타졸 단일요법 또는 이중항혈소판요법(아스피린과 클리피도그렐) 병용요법의 효과는 위약(평균 차이값 -0.04㎜, 95% CI -0.05, -0.03; P<0.00001)의 효과를 상회했다. 항혈소판 치료를 하지 않은 그룹의 CIMT 평균 차이값은 -0.12㎜(95% CI -0.21, 0.03; P=0.008)였고, 아스피린 단독군 -0.06㎜(95% CI -0.12, 0.00; P=0.04), 이중항혈소판요법군 -0.16㎜(95% CI -0.30, -0.02; P=0.03)였다.
또 실로스타졸은 총 콜레스테롤(평균 차이값 -8.47㎎/㎗, 95% CI -14.18, -2.75; P=0.004)과 LDL 콜레스테롤(평균 차이값 -8.25㎎/㎗, 95% CI -14.15, -2.36; P=0.006)을 현저히 감소시켰고, 중성지방도 평균 -15.83㎎/㎗(95% CI -32.14, 0.48; P=0.06) 줄이는 효과를 보였다.
단독·병용 관계 없이 CIMT 진행 예방 효과
제2형 당뇨병에서 경동맥 동맥경화 예방·동맥경화 유발성 지질프로파일 개선
실로스타졸이 제2형 당뇨병 환자에서 경동맥 내중막 두께(CIMT) 진행을 막는데 효과가 있다는 연구 결과가 나왔다. 이는 실로스타졸을 단독으로 사용했을 때나 이중항혈소판요법과 병용으로 사용했을 때 모두 마찬가지였다.
추적 기간별로 비교했을 때 실로스타졸은 6개월부터 진행 속도를 현저히 낮추는 것으로 나타났다. 6개월째 CIMT 평균 차이값은 -0.04㎜(95% CI -0.05, -0.03; P<0.00001)였고, 1년 -0.04㎜(95% CI -0.06, -0.03; P<0.00001), 2년 -0.15㎜(95% CI -0.21, -0.09; P<0.00001), 2.6년 이상은 -0.12㎜(95% CI -0.21, -0.03; P=0.008)이었다.
5개 RCT 중 4개가 임상 아웃컴 발생을 보고했는데, 실로스타졸군에서는 주요 심장사건 부작용(MACE)이 4건(사망 1건, 뇌경색 2건, 심근경색 1건) 발생했고, 위약군에서는 9건(사망 4건, 뇌경색 3건, 심근경색 2건) 발생했다. 다만 치료 그룹간 MACE 발생에 대한 유의한 차이는 확인되지 않았다. 1개 RCT에서 출혈 사건 발생을 보고했지만 이 또한 심각한 수준이 아니었고, 실로스타졸 복용으로 인한 유의한 영향을 발견할 수 없었다.
- 지질 프로파일 개선 가능성 주목
이전 연구들과 달리 실로스타졸 치료가 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤, 중성지방 수치 감소와 연관성을 보였다는 점은 주목할만하다. 연구팀은 부분적으로는 샘플 사이즈가 작고, 특정 인종을 대상으로 했으며, 하위그룹 중 스타틴이나 지질강하제 등을 사용하는 사람이 있었다는 점에 영향받았을 것으로 분석했다. 혈청 LDL 콜레스테롤 수치를 보고한 연구는 모두 3건이었는데 그 대상자 중 25~100%가 스타틴이나 지질강하제 치료를 받는 중이었다.
실로스타졸의 항동맥경화 효과가 동맥경화성 지질 프로파일 개선과는 별도로 독립적인 것인지에 대해서는 아직 명확치 않다. DPAC 연구에서 실로스타졸은 유의하게 혈청 중성지방을 낮추고 HDL 콜레스테롤은 증가시켰으며 LDL 콜레스테롤도 감소시키는 경향을 보였으나, 치료기간 동안 동맥경화성 지질 프로파일의 개선과 IMT의 변화 사이에는 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 더불어 지질 프로파일과 스타틴 투여를 보정하고 나서도 실로스타졸의 CIMT에 대한 긍정적 효과는 여전히 유효했다.
연구팀은 "스타틴이나 지질강하제와 함께 섭취했을 때 실로스타졸은 금식 및 식후 동맥경화성 지질 프로파일 모두에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다"면서 실로스타졸이 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤에 미치는 영향은 여전히 다음 과제로 충분히 가치가 있을 것으로 내다봤다.
- 효과는 아스피린보다 뛰어나
또 연구팀은 "실로스타졸의 경동맥 동맥경화 예방 효과는 아스피린을 상회하는 것으로 보인다"고 평가했다. DAPC 연구에서 실로스타졸 치료는 아스피린과 비교했을 때 CIMT가 현저히 감소했고, 이는 다른 요인을 보정했을 때도 마찬가지였다. 실로스타졸은 두개내 동맥협착 예방에도 긍정적인 영향을 미친다. TOSS 연구에서 두개 내 출혈 증상을 보이는 환자 135명을 분석했을 때 아스피린에 실로스타졸 추가시 예방 효과가 더 큰 것으로 나타났다.
아스피린은 심혈관사건 재발 예방에 효과 있는 것으로 많이 보고되고 있다. 그러나 허헐성 뇌졸중 환자의 뇌졸중 재발 예방 측면에서는 아스피린보다 실로스타졸이 더 뛰어나다는 보고도 나오고 있다. 허혈성 뇌졸중을 앓고 있는 아시아 환자 3477명을 대상으로 한 CASISP, CSPS 2 연구를 메타분석한 논문에서 실로스타졸은 혈관 사건과 출혈성 뇌졸중의 아웃컴 발생 위험을 아스피린보다 줄이는 것으로 나타났다. 뇌출혈 위험이 높은 허혈성 뇌졸중 환자에서 아스피린 대비 실로스타졸의 우수한 뇌출혈 예방효과를 검증하기 위해 현재 진행중인 PICASSO 연구를 통해 보다 풍부한 데이터가 제공될 것이다.
연구팀은 "실로스타졸의 동맥경화성 지질 프로파일에 얼마나 긍정적인 영향을 미치고 뇌혈관사건 예방에 어떤 역할을 하는지 불분명하지만 향후 연구를 통해 이를 밝힐 필요가 있을 것으로 보인다"고 말했다.
[전문가 논평]
- 임 수 서울의대 교수/분당서울대병원 내분비내과
아스피린 저항성 보이는 당뇨병 환자
심혈관질환 예방에 실로스타졸이 대안
동맥경화 발생의 위험인자로는 비만, 흡연자, 운동 부족, 고지혈증 등이 잘 알려져 있지만, 그 중에서도 당뇨병이 가장 중요할 것으로 생각된다. 전통적으로 당뇨병 환자는 과거에 심혈관질환이 발생한 것과 동일한 정도로 높은 심혈관질환의 고위험군으로 분류되고 있어, 심혈관질환의 예방을 위해 항혈소판제의 투여가 필수적이다.
하지만, 최근 당뇨병 환자의 일차예방의 목적으로 실시된 두 연구 POPADAD, JPAD에서 아스피린이 효과적이지
않다는 연구 결과가 도출된 것은 다소 의외의 결과였다. 이에 따라 미국당뇨병학회에서는 아스피린의 투여를 당뇨병 환자의 Primary Prevention을 위한 항혈소판 요법에서 Level (A) 에서 (C)로 하향 조정하였다. 또한, aspirin은 나이가 많을수록 과거에 위장관 병력이 있는 환자일수록 위장관계 부작용을 유발할 가능성이 높은 것으로 알려져 있다.
최근의 보고에 따르면 아스피린에 대한 저항성을 보이는 환자에서는 뇌졸중 및 심혈관계질환의 발생위험이 증가된다고 보고하고 있다. 추가적으로 당뇨병 환자를 대상으로 한 실험에서는 아스피린의 효과가 반감되는 결과를 보였으며, 대표적인 연구 중 하나인 HOPE 연구에서 아스피린 저항성은 뇌졸중 및 심혈관계질환의 재발이나 사망과 연관이 있었다.
이에 따라 다른 항혈소판요법 또는 병용요법이 고려되어야 할 것으로 생각되는데, 그 대안으로 항혈소판제의 하나인 실로스타졸을 고려해 볼 수 있다. 실로스타졸은 phosphodiesterase type Ⅲ inhibitor의 하나로 항혈소판 작용과 함께 혈관 확장 작용, 혈관 평활근 세포 증식억제 작용, 내피세포 기능개선 작용, 지질 대사개선작용을 가지고 있는 약제다. 2010년 2월 CSPS2 가 발표되어, aspirin보다 뛰어난 stroke의 예방뿐 아니라, 출혈경향에 있어서도 안전한 결과가 발표 되었다.
또한 본 메타분석을 통한 연구 결과로, 실로스타졸은 당뇨병 환자의 동맥경화의 진행 억제를 알아볼 수 있는 경동맥에서의 내중막 두께의 비후를 억제하는 효과가 증명되어, 당뇨병 환자와 같은 고위험군에서의 일차예방을 위한 항혈소판제로서 고려될 수 있다.
이전의 여러 연구에서 실로스타졸 치료가 대표적인 염증 지표인 CRP 농도를 감소시켰으며, 최근의 연구에 따르면, 실로스타졸 투여시 IL-6 와 TNF-α 와 같은 동맥경화와 직결되는 염증인자들을 줄이는 것으로 보고되었다.
본 연구에서는 이전 연구들과 달리 실로스타졸 치료가 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤, 중성지방 수치 감소를 보였다는 점이 중요하다. 실로스타졸이 본연의 항동맥경화 효과 이외에도 지질 개선 효과가 있다면, 가장 좋은 항혈소판제로서 자리매김 할 수 있을 것으로 본다. 아직 그 정확한 기전에 대해서는 밝혀지지 않았지만, 대규모 연구들을 종합한 메타분석에서 지질 개선 효과를 보였으므로, 향후 지질 개선 효과의 기전에 대한 연구가 필요할 것으로 본다.
일과성 뇌허혈 발작(TIA), 경한 뇌졸중(minor stroke) 등으로 대변되는 장애 없는 급성 뇌혈관사건 환자들은 급성 뇌졸중 발생위험이 매우 높다. 이들 환자에서 적절한 초기치료 전략에 대해서는 아직 명확히 알려진 바가 없는 상태에서, 아스피린과 클로피도그렐 병용의 신속한 적용을 통해 허혈성 뇌졸중 위험을 줄일 수 있다는 가능성이 제시돼 왔다.
증상이 발현된지 24시간 이내의 경한 뇌졸중(NIHSS score 3 이하) 또는 고위험 TIA(ABCD2 score 4 이상) 환자 5170명을 대상으로 다기관·이중맹검·위약대조군 임상연구를 진행했다. 환자들은 아스피린(부하 용량 75~300mg 이후 1일 75mg) + 클로피도그렐(부하 용량 300mg 이후 1일 75mg) 병용요법 또는 아스피린 단독요법 그룹으로 무작위 배정돼 치료·관찰이 이뤄졌다. 병용군 환자들은 치료시작 후 21일 시점에서 출혈위험을 고려해 아스피린 투여를 중단했다.
치료시작 후 90일까지의 관찰결과, 이중항혈소판요법 그룹의 뇌졸중(허혈성, 출혈성) 발생빈도는 아스피린 단독군에 비해 32% 유의하게 낮았다(P<0.001). 2차 종료점이었던 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망의 복합빈도 역시 병용군의 상대위험도가 31% 낮아 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 출혈성 뇌졸중 위험은 두 그룹 모두 0.3%로 차이가 없었다. 출혈의 빈도는 병용군이 2.3%, 단독군이 1.6%였으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 중증 출혈은 두 그룹이 0.2%로 같았다.
TIA 환자 조기 항혈전치료로 뇌졸중 위험 ↓
아스피린 + 클로피도그렐, 아스피린 단독 대비 32% 감소
심혈관질환 예방을 위한 이중항혈소판요법(아스피린 + 클로피도그렐)에서 클로피도그렐의 역할과 이에 따른 혜택을 시사하는 연구가 발표돼 관심을 끌고 있다. 아스피린에 더해지는 클로피도그렐 요법의 뇌졸중 예방효과와 안전성을 보고한 것으로 향후 임상에 어떤 영향을 미칠지 주목된다.
- CHANCE
지난 2월 개최된 국제뇌졸중학술대회(ISC 2013)에서는 이중항혈소판요법의 뇌졸중 예방효과를 검증한 CHANCE 연구결과가 발표됐다. 연구는 경한 뇌졸중(minor ischemic stroke)이나 일과성 뇌허혈 발작(TIA) 환자의 급성기 조기치료 전략으로 아스피린과 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 조기에 적용했을 경우 뇌졸중 발생을 얼마나 줄일 수 있는지를 검증했다.
결과는 아스피린에 클로피도그렐을 더해 치료한 결과, 아스피린 단독과 비교해 단기적으로 뇌졸중 위험을 유의하게 낮추는 것으로 보고됐다. 특히 이번 연구는 아시아인을 대상으로 한 대규모 임상연구였다는 점에서 학계의 주목을 받고 있다.
- 뇌졸중 경고신호
경한 뇌경색이나 TIA는 뇌졸중의 위험을 알리는 경고신호로 알려져 있다. 경한 뇌경색은 뇌졸중 증상이 지속되지만 환자에게 장애를 야기하지 않는 상태로 중한 뇌졸중(major stroke)에 선행되는 경우가 많다. 미니 뇌졸중(mini stroke)으로 불리는 TIA는 심하게 좁아진 뇌혈관으로 피가 흐르지 못하다 다시 흐르거나, 뇌혈관이 혈전에 의해 막혔다 다시 뚫린 것으로 잠시 뇌졸중 증상이 나타났다가 수 분 또는 수 시간 내에 사라진다.
대한뇌졸중학회에 따르면, TIA 경험 환자 가운데 1개월 이내에 뇌졸중이 발생할 가능성은 5% 정도다. 1·2·3년 내 발생 가능성은 각각 12·20·30% 정도로 뇌졸중 발병 위험이 상당히 높다. 학회는 "TIA가 당장 심각한 후유증을 남기지는 않지만 앞으로 발생할 뇌졸중에 대한 강력한 경고인 만큼, 증상이 사라졌더라도 즉시 응급실을 찾아 전문의의 치료를 받아야 한다"고 강조하고 있다.
미국뇌졸중학회(ASA) 역시 "TIA나 경한 뇌경색을 한·두 번 경험한 환자들은 그렇지 않은 경우와 비교해 뇌졸중 발생 가능성이 10배 가량 높다"며 즉각적인 치료를 주문하고 있다. 이처럼 TIA나 경한 뇌경색 환자에서 이차적으로 발생할 수 있는 뇌졸중 위험을 막기 위해 신속한 진단과 치료가 강조되고 있지만, 급성기의 조기치료 효과에 대해서는 아직 많은 것이 알려져 있지 않다.
- 뇌졸중 위험 32% ↓
CHANCE 연구는 이러한 환자들에서 아스피린에 클로피도그렐을 더하는 이중항혈소판요법의 조기 적용을 통해 뇌졸중 위험을 유의하게 줄일 수 있다는 것을 처음으로 보고했다. 연구는 중국의 114개 의료기관에서 경한 뇌경색이나 TIA를 경험한 5174명의 환자들을 대상으로 진행됐다. 환자들은 증상 발생 24시간 이내에 저용량 아스피린 단독 또는 클로피도그렐과 아스피린 병용군으로 무작위 배정돼 치료를 받았다.
치료시작 후 90일까지의 관찰결과, 이중항혈소판요법 그룹의 뇌졸중 발생빈도는 아스피린 단독군과 비교해 32% 낮은 상대위험도를 나타냈다(P<0.001). 2차 종료점이었던 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망의 복합빈도 역시 병용군의 위험도가 31% 낮아 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 출혈성 뇌졸중 빈도는 두 그룹 모두 0.3%로 차이가 없었고, 출혈 위험 역시 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
- 서양인 대상 POINT 연구 진행중
이번 연구는 이중항혈소판요법을 통한 조기치료를 통해 경한 뇌경색이나 TIA에 이어지는 뇌졸중 발생을 줄일 수 있었다는데 의미를 둘 수 있다. 공동으로 연구를 주도한 미국 캘리포니아대학 Claiborne Johnston 교수는 "이들 환자에게 조기에 이중항혈소판요법을 시작하면 2차적으로 발생하는 뇌졸중 위험을 30% 이상 줄일 수 있을 것"이라고 밝혔다.
한편, CHANCE 연구는 전적으로 중국인만을 대상으로 이뤄졌다. 또 다른 책임 연구자인 중국 수도의과대학의 Yongjun Wang 교수는 "중국 뇌졸중 유병특성과 보건환경이 서양과 다르고, 유전자 특성이 클로피도그렐 대사에 영향을 미칠 수도 있다"며 "이번 연구결과를 다른 지역이나 인종에게도 적용할 수 있을지에 대해서는 확신할 수 없다"고 말했다. 이에 대해 Johnston 교수는 "북미의 환자들을 대상으로 같은 목적의 POINT 연구를 진행하고 있다"며 "CHANCE에 이어 다른 인종을 대상으로 한 연구에서도 같은 결과가 나온다면 이들 환자에서 이중항혈소판요법의 조기적용이 새로운 표준으로 자리잡게 될 것"이라고 전망했다.
- WOEST
- 클로피도그렐 단독 항혈소판요법
한편 최근 Lancet 2013;381:1107-1115에는 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 항혈소판요법에서 클로피도그렐 단독치료의 효과와 안전성을 검증한 WOEST 연구결과가 발표됐다. PCI 시술 환자의 경우 일반적으로 스텐트혈전증 예방을 위해 1년 정도의 이중항혈소판요법(아스피린 + 클로피도그렐)이 권고되고 있다.
네덜란드 트위스테덴대학병원의 Willem JM Dewilde 교수팀은 경구용 항응고제를 복용하고 있는 상태에서 PCI 후 이중항혈소판요법이 요구되는 환자들을 대상으로 임상연구를 진행했다. 이 경우 아스피린, 클로피도그렐, 경구 항응고제 치료가 병행되는데 이러한 3제요법은 출혈 위험을 높일 가능성이 있다.
연구팀은 3제요법이 필요한 환자에서 이중항혈소판요법이 아닌 클로피도그렐 단독요법만 적용할 경우 효과와 안전성을 검증코자 했다. 높은 출혈 위험이 우려되는 환자에서 아스피린 없이 클로피도그렐의 홀로서기가 가능할 지를 본 것이다. 환자들은 이중항혈소판요법(3제요법) 또는 클로피도그렐 단독(2제요법) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 1년 간의 관찰결과, 2제요법군의 출혈빈도는 19.4%로 3제요법군의 44.4%와 비교해 상대위험도가 64%나 낮은 것으로 나타났다(P<0.0001).
다중 출혈사건 역시 2.2% 대 12.0%로 클로피도그렐 단독치료군의 위험도가 유의하게 낮았다. Dewilde 교수는 "PCI 후 이중항혈소판요법에서 아스피린을 제외하고 클로피도그렐만 사용했을 경우, 혈전성 사건을 증가시키지 않고 출혈 합병증 위험을 유의하게 감소시킬 수 있었다"고 밝혔다.
■ TRIGGER-PCI
경피적관상동맥중재술(PCI) 환자에서 클로피도그렐 투여 후 잔여 혈소판 활성도가 높은 환자들을 어떻게 치료해야 하는지에 대해서는 아직 명확한 결론이 확립돼 있지 않다. PCI 후 클로피도그렐 치료에도 불구하고 혈소판 활성도가 높은 환자들에서 프라수그렐과 클로피도그렐의 유효성과 안전성을 비교·검증하고자 했다.
PCI 시술과 클로피도그렐 투여 후 VerifyNow 검사에 의한 PRU (P2Y12 Reaction Units) 수치가 208을 초과해 혈소판 활성도가 높은 안정형 관상동맥질환 환자들을 대상으로 했다. 환자들은 최소 1개의 약물용출성스텐트를 삽입했으며, 이후 프라수그렐(1일 10mg, 212명) 또는 클로피도그렐(1일 75mg, 211명) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 3·6개월 시점에서 PRU 수치가 재평가됐으며, 기저 시점의 수치와 비교가 이뤄졌다. 6개월 시점까지의 심혈관사건(심혈관 원인의 사망 또는 심근경색증)도 비교·분석됐다.
연구는 1차 종료점(심혈관사건)의 빈도가 예상보다 낮게 나타나면서 유효성의 차이에 대한 통계적 분석이 어려워짐에 따라 조기에 종료됐다. 프라수그렐군의 평균 PRU는 기저시점의 245에서 80으로 유의하게 줄었다. 클로피도그렐군 역시 249에서 241로 수치가 줄었으나, 감소 정도는 프라수그렐군에 비해 유의하게 낮았다(P<0.001). 심혈관사건은 프라수그렐군에서 0건, 클로피도그렐군에서 1건(심근경색증)이 발생해, 전체적으로 낮은 빈도 하에서 두 그룹 사이에 차이가 없었다.
프라수그렐, PRU 높은 환자에서 유의한 항혈소판 효과
"클로피도그렐보다 우수"…임상 혜택 여부는 미확인
신규 항혈소판제 프라수그렐이 클로피도그렐의 효과가 제대로 발휘되지 않는 환자그룹에서 혈소판 활성도 수치를 낮추는데 성공했다. 하지만, 통계적 유의성을 검증하기에는 전체적인 심혈관사건 빈도가 너무 낮아 궁극적인 임상결과의 개선을 입증하지 못해 아쉬움을 남겼다.
JACC 2012;59:2159-2164에 게재된 TRIGGER-PCI 연구결과에 따르면, 클로피도그렐 치료 시 잔여 혈소판 활성도가 높은 환자들을 프라수그렐로 전환시킨 결과 유의한 항혈소판 효과를 확인할 수 있었다. 하지만 "약물용출성스텐트를 삽입한 안전형 관상동맥질환 환자에서 허혈사건의 빈도가 매우 낮아 프라수그렐 전략의 임상적 유용성을 입증하기는 어려웠다"는 것이 연구팀의 설명이다.
- PRU에 다른 항혈소판 전략
관상동맥질환 예방에 사용되는 대표적 항혈소판제인 클로피도그렐은 유전자형에 따라, CYP2C19 기능이 감소된 경우에는 약물 활성화가 효율적으로 이뤄지지 않아 본래의 충분한 효과가 발휘되지 않는 것으로 알려져 있다. 학계에서는 혈소판 응집억제 효과를 파악할 수 있는 지표로서의 가능성이 점쳐져 온 PRU(P2Y12 Reaction Units, 잔여 혈소판 활성도) 수치에 근거해 새로운 전략을 수립해야 한다는 주장이 제기돼 왔다.
새로운 전략은 크게 두 가지로 나눠볼 수 있다. 클로피도그렐 치료시 PRU가 높은 환자에게 클로피도그렐 더블도즈를 쓰거나 여타 항혈소판제를 적용하는 것이다. 어느 쪽을 선택하든지 궁극적인 목적은 심혈관사건 예방효과에 맞춰진다. 클로피도그렐의 더블 도즈(double dose)를 사용하는 첫 시도는 기대에 미치지 못했다.
JAMA 2011;305:1097-1105에 발표된 GRAVITAS 연구는 약물용출성스텐트 삽입 후 클로피도그렐 치료 시 혈소판 활성도가 높은 환자에서 클로피도그렐 고용량과 표준용량을 비교한 결과, 심혈관 원인의 사망·비치명적 심근경색증·스텐트혈전증 위험감소의 차이를 확인하지 못했다.
- 신규 항혈소판제의 적용
상황이 이렇다면 여타 항혈소판제를 적용해 시험해보자던 것이 바로 TRIGGER-PCI 연구다. PCI 시술과 클로피도그렐 투여 후 VerifyNow 검사에 의한 PRU 수치가 208을 초과해 혈소판 활성도가 높은 안정형 관상동맥질환 환자들을 대상으로 했다.
환자들은 최소 1개의 약물용출성스텐트를 삽입했으며, 이후 프라수그렐(1일 10mg, 212명) 또는 클로피도그렐(1일 75mg, 211명) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 연구는 1차 종료점(심혈관사건)의 빈도가 예상보다 낮게 나타나면서 유효성의 차이에 대한 통계적 분석이 어려워짐에 따라 조기에 종료됐다.
프라수그렐군의 평균 PRU는 기저시점의 245에서 80으로 유의하게 줄었다. 클로피도그렐군은 249에서 241로 감소했으나, 정도는 프라수그렐군과 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 연구팀에 따르면, 이는 GRAVITAS 연구의 클로피도그렐 더블도즈보다 뛰어난 성적이었다.
한편, 궁극적인 검증목표였던 심혈관사건은 프라수그렐군에서 0건, 클로피도그렐군에서 1건(심근경색증)이 발생해, 전체적으로 낮은 빈도 하에서 두 그룹 사이에 차이가 없었다. 연구팀은 이번 연구의 대상이 심혈관사건 위험이 상대적으로 낮은 안정형 관상동맥질환 환자였으며, 이들 모두 최신 약물용출성스텐트를 삽입했다는 점 등을 들어 낮은 심혈관사건 빈도의 이유를 설명했다. 이에 근거해 연구팀은 "보다 위험도가 높은 환자들을 대상으로 한 추가 연구가 요구된다"고 밝혔다.
■ ATLAS ACS 2-TIMI 51
급성관상동맥증후군(ACS)은 관상동맥의 죽상경화증에 의한 혈전이 주원인이다. Xa 인자는 혈전 생성에 중요한 역할을 한다. 최근 ACS를 경험한 1만5526명의 환자들이 1일 2회 2.5mg 리바록사반, 1일 2회 5mg 리바록사반, 또는 위약군으로 무작위 배정됐다. 치료·관찰은 평균 13개월간, 그리고 31개월까지 이뤄졌다. 1차 종료점은 심혈관 원인 사망, 심근경색증, 뇌졸중의 복합빈도를 평가했다.
리바록사반군의 심혈관사건 복합빈도는 8.9%로 위약군(10.7%)과 유의한 차이를 보였다. 위약군과 비교해 심혈관사건 복합빈도를 16% 감소시켰다(Hazard Ratio 0.84, P=0.008). 리바록사반 2.5mg(9.1% 대 10.7%, P=0.02)과 5mg(8.8% 대 10.7%, P=0.03) 용량 모두 위약군에 비해 우수한 감소효과를 나타냈다. 특히 1일 2회 2.5mg 용량은 심혈관 원인으로 인한 사망(2.7% 대 4.1%, P=0.002)과 모든 원인으로 인한 사망(2.9% 대 4.5%, P=0.002) 모두에서 위약군 대비 우수한 효과를 보여 1일 2회 5mg 용량과 달리 생존의 혜택까지 확인됐다.
한편 리바록사반군에서는 위약군에 비해 관상동맥우회로술(CABG)과 무관한 주요출혈(2.1% 대 0.6%, P<0.001)을 비롯해 두개내출혈(0.6% 대 0.2%, P=0.009) 위험이 유의하게 높았다. 치명적 출혈위험은 리바록사반군에서 의미있게 증가하지 않았다(0.3% 대 0.2%, P=0.66). 1일 2회 2.5mg 그룹의 치명적 출혈이 5mg 그룹에 비해 유의하게 낮았다(0.1% 대 0.4%, P=0.04).
ACS 환자 항혈소판제+항응고제 병용 검증
표준 항혈소판요법에 리바록사반 저용량 추가시 심혈관사건 및 사망률 개선
급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 항혈소판제와 항응고제 병용요법의 심혈관사건 감소효과가 성공적으로 입증됨에 따라 향후 관상동맥질환(CAD)의 항혈전치료 전략이 한단계 더 업그레이드될 것으로 기대된다.
경구 항응고제 리바록사반이 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 이어 관상동맥질환 환자에서 심혈관사건 감소효과를 검증받은 것. 최근 ACS을 경험한 환자들에게 표준 항혈소판요법에 더해 저용량의 리바록사반을 추가한 결과, 위약군 대비 심혈관사건 위험이 유의하게 감소한 것으로 나타났다.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구결과에 따르면, ACS 환자에서 Xa 인자 직접 억제 기전의 리바록사반을 추가한 결과, 표준 항혈소판요법 단독과 비교해 심혈관사건 및 사망률까지 줄일 수 있었다. 지금까지 ACS 환자에서 아스피린과 클로피도그렐로 대변되는 표준 항혈소판요법과 비교해 사망률을 줄일 수 있었던 사례는 신규 P2Y12억제제 티카그렐러를 검증한 PLATO 연구가 유일했다.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구에서는 항혈소판제와 항응고제 병용을 통해 심혈관사건 및 사망위험까지 감소시킬 수 있었다는 점에서 의미를 찾을 수 있다. "ACS 환자 2차예방 전략의 새로운 시대가 시작됐다"는 평가다.
- ATLAS ACS 2-TIMI 51
Gibson 교수팀은 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 색전증 예방효과를 검증받은 리바록사반을 항혈소판제와의 최적조합으로 가정하고, ACS 환자를 대상으로 한 ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구를 진행했다.
환자들은 모두 아스피린 치료를 받았으며, 90% 이상이 클로피도그렐을 병용하는 이중항혈소판요법 대상이었다. 여기에 리바록사반 1일 2회 2.5mg, 1일 2회 5mg, 또는 위약(군)이 추가됐다.
결과는 전체 리바록사반군의 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중 위험이 위약군에 비해 16%(P=0.008) 유의하게 감소했다. 리바록사반은 모든 원인의 사망·심근경색증·뇌졸중 위험을 16%(P=0.006), 스텐트 혈전증 위험은 31%(P=0.02)까지 줄여며 전반적인 혜택을 검증받았다. 전체 리바록사반군의 관상동맥우회로술(CABG)과 무관한 주요출혈 및 두개내출혈이 위약군과 비교해 유의하게 높았던 반면, 치명적 출혈은 두 그룹 사이에 차이가 없었다.
- 리바록사반 저용량 효과
이번 연구에서는 1일 2회 2.5mg군의 효과에 주목할 필요가 있다. 2.5mg군은 심혈관 원인의 사망·심근경색증·뇌졸중 복합빈도에서 뿐만 아니라 심혈관 원인의 사망과 모든 원인의 사망(전체 사망률) 각각에서도 유의한 감소효과를 나타냈다. 심혈관 원인의 사망은 위약군 대비 34%(P=0.002), 모든 원인의 사망은 32%(P=0.002)까지 줄이며 표준 항혈소판요법 단독과 비교해 생존의 혜택을 나타냈다.
이같은 결과는 5mg군에서는 관찰되지 않았다. 또한 2.5mg군은 출혈 부작용에 있어 5mg군과 비교해 유의하게 낮은 위험도를 나타냈다. Gibson 교수는 이들 결과를 종합해 "위약군과 비교해 일부 출혈위험이 있으나, 사망률 개선을 고려한다면 혜택이 출혈로 인한 위험을 상회한다"고 설명했다.
리바록사반은 ATLAS ACS2-TIMI 51 연구를 근거로 유럽의약국(EMA)으로부터 ACS 2차예방에 승인을 받았다.
실로스타졸이 경동맥 내중막 두께에 미치는 영향
실로스타졸이 증식억제 효과를 통해 스텐트 내 재협착을 방지한다는 사실은 잘 알려져 있다. 실로스타졸이 경동맥 내중막 두께(CIMT) 진행에 미치는 영향을 평가한 모든 무작위·대조군 연구(Randomized controlled trial, RCT)를 메타분석했다. 이 중 5개 RCT에 참여한 698명이 이번 연구의 최종 분석 대상이 됐으며, 597명은 제2형 당뇨병(T2DM) 환자였다.
실로스타졸은 CIMT 진행을 현저히 감소시키는 것으로 나타났다(평균 차이값 -0.08㎜, 95% CI -0.13, -0.04; P=0.00003). 하위그룹 분석에서 실로스타졸 단일요법 또는 이중항혈소판요법(아스피린과 클리피도그렐) 병용요법의 효과는 위약(평균 차이값 -0.04㎜, 95% CI -0.05, -0.03; P<0.00001)의 효과를 상회했다. 항혈소판 치료를 하지 않은 그룹의 CIMT 평균 차이값은 -0.12㎜(95% CI -0.21, 0.03; P=0.008)였고, 아스피린 단독군 -0.06㎜(95% CI -0.12, 0.00; P=0.04), 이중항혈소판요법군 -0.16㎜(95% CI -0.30, -0.02; P=0.03)였다.
또 실로스타졸은 총 콜레스테롤(평균 차이값 -8.47㎎/㎗, 95% CI -14.18, -2.75; P=0.004)과 LDL 콜레스테롤(평균 차이값 -8.25㎎/㎗, 95% CI -14.15, -2.36; P=0.006)을 현저히 감소시켰고, 중성지방도 평균 -15.83㎎/㎗(95% CI -32.14, 0.48; P=0.06) 줄이는 효과를 보였다.
단독·병용 관계 없이 CIMT 진행 예방 효과
제2형 당뇨병에서 경동맥 동맥경화 예방·동맥경화 유발성 지질프로파일 개선
실로스타졸이 제2형 당뇨병 환자에서 경동맥 내중막 두께(CIMT) 진행을 막는데 효과가 있다는 연구 결과가 나왔다. 이는 실로스타졸을 단독으로 사용했을 때나 이중항혈소판요법과 병용으로 사용했을 때 모두 마찬가지였다.
추적 기간별로 비교했을 때 실로스타졸은 6개월부터 진행 속도를 현저히 낮추는 것으로 나타났다. 6개월째 CIMT 평균 차이값은 -0.04㎜(95% CI -0.05, -0.03; P<0.00001)였고, 1년 -0.04㎜(95% CI -0.06, -0.03; P<0.00001), 2년 -0.15㎜(95% CI -0.21, -0.09; P<0.00001), 2.6년 이상은 -0.12㎜(95% CI -0.21, -0.03; P=0.008)이었다.
5개 RCT 중 4개가 임상 아웃컴 발생을 보고했는데, 실로스타졸군에서는 주요 심장사건 부작용(MACE)이 4건(사망 1건, 뇌경색 2건, 심근경색 1건) 발생했고, 위약군에서는 9건(사망 4건, 뇌경색 3건, 심근경색 2건) 발생했다. 다만 치료 그룹간 MACE 발생에 대한 유의한 차이는 확인되지 않았다. 1개 RCT에서 출혈 사건 발생을 보고했지만 이 또한 심각한 수준이 아니었고, 실로스타졸 복용으로 인한 유의한 영향을 발견할 수 없었다.
- 지질 프로파일 개선 가능성 주목
이전 연구들과 달리 실로스타졸 치료가 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤, 중성지방 수치 감소와 연관성을 보였다는 점은 주목할만하다. 연구팀은 부분적으로는 샘플 사이즈가 작고, 특정 인종을 대상으로 했으며, 하위그룹 중 스타틴이나 지질강하제 등을 사용하는 사람이 있었다는 점에 영향받았을 것으로 분석했다. 혈청 LDL 콜레스테롤 수치를 보고한 연구는 모두 3건이었는데 그 대상자 중 25~100%가 스타틴이나 지질강하제 치료를 받는 중이었다.
실로스타졸의 항동맥경화 효과가 동맥경화성 지질 프로파일 개선과는 별도로 독립적인 것인지에 대해서는 아직 명확치 않다. DPAC 연구에서 실로스타졸은 유의하게 혈청 중성지방을 낮추고 HDL 콜레스테롤은 증가시켰으며 LDL 콜레스테롤도 감소시키는 경향을 보였으나, 치료기간 동안 동맥경화성 지질 프로파일의 개선과 IMT의 변화 사이에는 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 더불어 지질 프로파일과 스타틴 투여를 보정하고 나서도 실로스타졸의 CIMT에 대한 긍정적 효과는 여전히 유효했다.
연구팀은 "스타틴이나 지질강하제와 함께 섭취했을 때 실로스타졸은 금식 및 식후 동맥경화성 지질 프로파일 모두에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다"면서 실로스타졸이 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤에 미치는 영향은 여전히 다음 과제로 충분히 가치가 있을 것으로 내다봤다.
- 효과는 아스피린보다 뛰어나
또 연구팀은 "실로스타졸의 경동맥 동맥경화 예방 효과는 아스피린을 상회하는 것으로 보인다"고 평가했다. DAPC 연구에서 실로스타졸 치료는 아스피린과 비교했을 때 CIMT가 현저히 감소했고, 이는 다른 요인을 보정했을 때도 마찬가지였다. 실로스타졸은 두개내 동맥협착 예방에도 긍정적인 영향을 미친다. TOSS 연구에서 두개 내 출혈 증상을 보이는 환자 135명을 분석했을 때 아스피린에 실로스타졸 추가시 예방 효과가 더 큰 것으로 나타났다.
아스피린은 심혈관사건 재발 예방에 효과 있는 것으로 많이 보고되고 있다. 그러나 허헐성 뇌졸중 환자의 뇌졸중 재발 예방 측면에서는 아스피린보다 실로스타졸이 더 뛰어나다는 보고도 나오고 있다. 허혈성 뇌졸중을 앓고 있는 아시아 환자 3477명을 대상으로 한 CASISP, CSPS 2 연구를 메타분석한 논문에서 실로스타졸은 혈관 사건과 출혈성 뇌졸중의 아웃컴 발생 위험을 아스피린보다 줄이는 것으로 나타났다. 뇌출혈 위험이 높은 허혈성 뇌졸중 환자에서 아스피린 대비 실로스타졸의 우수한 뇌출혈 예방효과를 검증하기 위해 현재 진행중인 PICASSO 연구를 통해 보다 풍부한 데이터가 제공될 것이다.
연구팀은 "실로스타졸의 동맥경화성 지질 프로파일에 얼마나 긍정적인 영향을 미치고 뇌혈관사건 예방에 어떤 역할을 하는지 불분명하지만 향후 연구를 통해 이를 밝힐 필요가 있을 것으로 보인다"고 말했다.
[전문가 논평]
- 임 수 서울의대 교수/분당서울대병원 내분비내과
아스피린 저항성 보이는 당뇨병 환자
심혈관질환 예방에 실로스타졸이 대안
동맥경화 발생의 위험인자로는 비만, 흡연자, 운동 부족, 고지혈증 등이 잘 알려져 있지만, 그 중에서도 당뇨병이 가장 중요할 것으로 생각된다. 전통적으로 당뇨병 환자는 과거에 심혈관질환이 발생한 것과 동일한 정도로 높은 심혈관질환의 고위험군으로 분류되고 있어, 심혈관질환의 예방을 위해 항혈소판제의 투여가 필수적이다.
하지만, 최근 당뇨병 환자의 일차예방의 목적으로 실시된 두 연구 POPADAD, JPAD에서 아스피린이 효과적이지
않다는 연구 결과가 도출된 것은 다소 의외의 결과였다. 이에 따라 미국당뇨병학회에서는 아스피린의 투여를 당뇨병 환자의 Primary Prevention을 위한 항혈소판 요법에서 Level (A) 에서 (C)로 하향 조정하였다. 또한, aspirin은 나이가 많을수록 과거에 위장관 병력이 있는 환자일수록 위장관계 부작용을 유발할 가능성이 높은 것으로 알려져 있다.
최근의 보고에 따르면 아스피린에 대한 저항성을 보이는 환자에서는 뇌졸중 및 심혈관계질환의 발생위험이 증가된다고 보고하고 있다. 추가적으로 당뇨병 환자를 대상으로 한 실험에서는 아스피린의 효과가 반감되는 결과를 보였으며, 대표적인 연구 중 하나인 HOPE 연구에서 아스피린 저항성은 뇌졸중 및 심혈관계질환의 재발이나 사망과 연관이 있었다.
이에 따라 다른 항혈소판요법 또는 병용요법이 고려되어야 할 것으로 생각되는데, 그 대안으로 항혈소판제의 하나인 실로스타졸을 고려해 볼 수 있다. 실로스타졸은 phosphodiesterase type Ⅲ inhibitor의 하나로 항혈소판 작용과 함께 혈관 확장 작용, 혈관 평활근 세포 증식억제 작용, 내피세포 기능개선 작용, 지질 대사개선작용을 가지고 있는 약제다. 2010년 2월 CSPS2 가 발표되어, aspirin보다 뛰어난 stroke의 예방뿐 아니라, 출혈경향에 있어서도 안전한 결과가 발표 되었다.
또한 본 메타분석을 통한 연구 결과로, 실로스타졸은 당뇨병 환자의 동맥경화의 진행 억제를 알아볼 수 있는 경동맥에서의 내중막 두께의 비후를 억제하는 효과가 증명되어, 당뇨병 환자와 같은 고위험군에서의 일차예방을 위한 항혈소판제로서 고려될 수 있다.
이전의 여러 연구에서 실로스타졸 치료가 대표적인 염증 지표인 CRP 농도를 감소시켰으며, 최근의 연구에 따르면, 실로스타졸 투여시 IL-6 와 TNF-α 와 같은 동맥경화와 직결되는 염증인자들을 줄이는 것으로 보고되었다.
본 연구에서는 이전 연구들과 달리 실로스타졸 치료가 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤, 중성지방 수치 감소를 보였다는 점이 중요하다. 실로스타졸이 본연의 항동맥경화 효과 이외에도 지질 개선 효과가 있다면, 가장 좋은 항혈소판제로서 자리매김 할 수 있을 것으로 본다. 아직 그 정확한 기전에 대해서는 밝혀지지 않았지만, 대규모 연구들을 종합한 메타분석에서 지질 개선 효과를 보였으므로, 향후 지질 개선 효과의 기전에 대한 연구가 필요할 것으로 본다.
임세형 기자 shlim@monews.co.kr
<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>
혈당 안전성도 겸비한 치료옵션"">
"강력한 LDL-C 강하효과와 폭넓은 심혈관 혜택
