심방세동(AF)은 고령으로 갈수록 유병률이 큰 폭으로 증가한다. 또, 뇌졸중 위험이 일반인에 비해 5배 가량 높다. AF 환자에서 발생하는 뇌졸중은 치명적일 가능성이 높은 것으로도 알려져 있다. 고령화 시대의 우리나라 역시 적극적인 대처가 요구된다. 하지만, 우리나라에서 AF 환자의 뇌졸중 위험은 고혈압이나 이상지질혈증 등에 비해 상대적으로 뒷전으로 밀려 있었다. 관심도가 낮다 보니 환자들이 제대로 된 치료를 받기가 어려웠고, 제대로 된 치료가 이뤄지지 않다 보니 좀처럼 학계의 이목을 끌기가 힘들었다.

이렇게 힘들었던 AF 환자의 뇌졸중 예방을 위한 항혈전치료가 획기적인 항응고제들의 등장으로 새로운 전기를 맞고 있다. 이들 신규 항응고제는 효과와 안전성 면에서 기존의 표준요법인 와파린과 비교해 혜택을 입증받았으며, 와파린 치료시 야기되는 순응도의 장애물을 극복할 수 있는 새로운 대안으로 주목받고 있다.

최근 들어 이 분야에서 관찰되는 가장 큰 변화는 우선, 뇌졸중 위험이 높은 AF 환자의 항혈전치료에 항혈소판제보다는 항응고제 요법이 선호되고 있다는 것이다. 대부분의 가이드라인이 뇌졸중 위험인자가 1가지 이상 있는 경우에 경구 항응고제 치료를 권고하고 있다.

또, 경구 항응고치료의 표준으로 자리잡았던 비타민K길항제 요법이 직접 트롬빈 억제제나 직접 Factor Xa 억제제로 대변되는 신규 항응고제에게 길을 내주고 있다. 와파린은 여전히 판막성, 비판막성을 포괄하는 AF 환자의 주된 항응고요법이다. 하지만, 와파린 치료시의 한계를 극복할 수 있는 신규 항응고제들이 임상혜택에 있어서도 우수한 결과들을 내놓으면서 선택의 폭을 넓혀주고 있다. 와파린 복용의 어려움을 겪었던 환자들에게 새로운 선택이 제공되면서 AF 환자에서 항응고치료의 폭이 확대될 것이라는 전망이다.

반면 와파린의 50년 역사에 비해 신규 항응고제들은 짧은 임상경험으로 인해 아직은 더 많은 데이터를 요구받고 있으며, 상당 부분 와파린에 이은 2차선택으로 적용되고 있다. 신규 항응고제의 1차선택을 위해서는 비용효과와 더불어 출혈위험에서 기인하는 안전성에 대한 우려를 불식시키는 것이 무엇보다 중요하다. 특히, 이 두 가지 측면이 명확히 해결된다면 와파린에 비해 훨씬 수월해진 치료전략을 1차 의료기관에도 적용해 볼 가치가 있다는 것이 전문가들의 견해다.

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신규 항응고제 임상적용과 진료 현장의 4가지 변화
- 새 부대에 담기는 새 포도주

'포스트 와파린' 시대가 닻을 올리고 드디어 출항했다. 리바록사반, 다비가트란, 아픽사반으로 대변되는 신규 항응고제들이 모두 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 색전증 예방에 적응증을 승인받았다. 이제 임상현장에서는 새 포도주를 어떻게 새 부대에 담게될 것인가에 이목이 쏠리고 있다. 신규 항응고제의 본격 적용이 임상현장에 어떤 변화를 가져올 것인가에 대한 관심이다.

01. AF 환자 뇌졸중 인식 제고
위험성 몰라 항응고치료 저조

신규 항응고제들은 정맥혈전색전증(VTE)과 함께 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 또는 전신성 색전증 발생을 보다 효과적으로 예방할 수 있다는 점에서 더욱 주목을 받았다. 실제로 이 같은 연구결과들이 연이어 발표되면서 학계와 언론에서는 AF를 비롯한 부정맥과 함께 이들 환자의 심혈관사건 위험에 대한 관심과 조명이 대폭 늘었다.

최근 학계와 언론은 물론 의료계 내에서도 위상의 변화를 겪고 있는 부정맥 전문 의사들은 “이런 날이 올 줄 몰랐다”다는 반응. 또 AF와 뇌졸중 위험에 대한 관심이 높아진 데에는 신규 항응고제의 등장과 이에 관한 고찰이 크게 기여했다는 점에 견해를 같이 하고 있다. AF는 노령으로 갈수록 급증하며, 뇌졸중 위험도 배가 된다.

Women’s Health Study에 참여한 3만4722명의 여성들을 15년간 추적·관찰한 결과, AF 진단 환자들의 사망위험이 비심방세동 그룹에 비해 2배나 높았다. 심혈관 원인의 사망위험은 4배 이상 상승했다(JAMA 2011;305:2080-2087).
환자들이 이러한 사실을 잘 모르고 있다는 것이 적극적인 대처를 어렵게 하는 요인이다. AF 환자(502명)들을 대상으로 한 미국심장협회(AHA)의 설문결과를 보면, 응답자의 25%가 뇌졸중 위험을 부정(否定)했고, 25%는 아예 몰랐던 것으로 답했다. 알고 있다해도, 심각한 문제로 인식하고 있는 경우는 극소수. 뇌졸중 위험 자체를 무시하고 있기 때문에 항응고치료 대한 접근성이 떨어질 수밖에 없다.

신규 항응고제들의 표적이 AF 환자의 뇌졸중 예방에 초점이 맞춰지면서, 환자와 임상의들이 적극적인 대처의 필요성을 인식하게 됐다는 점에 포스트 와파린 시대의 첫번째 의미를 부여할 수 있다.

02. 뇌졸중 예방 개선…신규 약물 모두 권고

최근 발표된 미국과 유럽의 AF 가이드라인은 뇌졸중 예방을 위한 항응고요법에 와파린과 함께 3개 신규 항응고제를 모두 권고하고 있다. 일부는 와파린에 우선되는 선택으로 리바록사반, 다비가트란, 아픽사반의 역할을 언급하고 있다.

이들 약제는 ROCKET AF, RE-LY, ARISTOTLE 연구에서 와파린과 비교해 적어도 대등하거나 보다 우수한 뇌졸중 및 색전증 감소효과를 보고했다. 출혈성 뇌졸중 위험이 낮다는 점도 주목의 대상이다. 여기에 약제에 따라 유의한 사망률 감소까지 보고돼 우선적인 선택의 기반을 제공하고 있다. 이제 임상현장은 큰 불편 없이 뇌졸중 및 색전증 위험을 보다 유의하게 줄일 수 있는 3개 약제를 놓고 맞춤선택과 치료까지 생각해야 하는 행복한 고민에 빠지게 됐다.

03. 임상현장 항응고치료 적용 확대...와파린 한계 극복으로 치료 쉬워져

고려의대 김영훈 교수(고대 안암병원 심혈관센터)가 주도한 KORAF 연구를 보면, 우리나라 AF 환자들의 경구 항응고제 사용률은 매우 낮다. 전국 27개 종합병원의 치료실태를 조사한 결과, 연구시작 시점에서 와파린과 아스피린의 처방률은 30% 대 70%로 차이를 보였다. 1년 관찰결과(2007년)에서도 와파린 치료비율은 37.6%로 아스피린(42.7%)에 비해 여전히 낮았다. 주목해야 할 점은 뇌졸중 위험도를 평가하는 CHADS2 스코어가 2점 이상으로 항응고요법이 꼭 필요한 뇌졸중 고위험군에서도 와파린 치료율이 낮다는 점이다.

가톨릭의대 백상홍 교수(서울성모병원 순환기내과)팀이 진행한 SOPHIA 연구도 같은 양상이다. 2011~2012년 전국 24개 병원의 환자들을 관찰한 결과, 새로운 평가척도인 CHA2DS2-VASC 스코어 상 뇌졸중 고위험군이 80%에 달했으나 정작 항응고치료를 받는 경우는 절반 정도에 불과했다. 최근의 AF 가이드라인들이 뇌졸중 예방을 위한 항혈전치료에 항혈소판제보다는 항응고제를 주된 전략으로 권고하는 것과는 상반된다.

와파린 치료의 경우, 항응고 효과와 출혈 위험 사이의 밸런스를 맞추기 위해 INR을 적정 수준으로 유지해야 한다. 때문에 자주 내원해 혈액검사 등 모니터링을 실시해야 하며, 여타 약물이나 음식과의 상호작용 또한 면밀히 조절해야 한다. 이 과정이 의사와 환자에게는 쉽지 않다는 것이 문제다.

김영훈 교수는 “와파린의 탁월한 효과에도 불구하고, 진료현장에서 불편과 부작용의 한계로 임상의들이 적극적인 항응고치료를 권고하기 힘들다”고 밝혔다. 이러한 불편과 한계 없이 AF 환자에서 뇌졸중 예방을 제고할 수 있는 신규 약물들의 임상적용이 가능해짐에 따라 기존에 와파린 치료를 받지 못했던 환자들을 포함해 경구 항응고치료의 사용이 더 확대될 것이라는 전망이다.

04. 1차 기관 역할 확대 길 열어줘

지금까지 AF 환자의 항응고치료는 대부분 대학병원급에서 이뤄져 왔다. 와파린 치료가 그만큼 어렵다는 것을 반증하는 예이기도 하다. 전세계는 물론 고령화 시점의 우리나라에서도 향후 AF 환자가 급증할 것이라는 전망이다. 이들을 커버하기 위한 대책이 필요하다.

백상홍 교수는 “대학병원급에서 1년에 한 번 정도 진료를 받고 나머지 기간은 개원가에서 커버해줄 수 있다면 훨씬 효율적으로 더 많은 환자를 잘 치료할 수 있을 것”이라며 AF 환자의 항응고치료에 있어 1차 의료기관의 역할과 기여를 주문했다. 이를 가능케 하는 것이 바로 신규 항응고제 전략이다. 와파린 치료가 가져다 주는 어려움과 위험부담을 줄일 수 있기 때문이다.

지속적인 CME 교육만 잘 이뤄진다면, 오지의 고령 환자들도 1~2개월에 한번씩 큰 도시의 병원을 찾지 않고 지역 의원에서 문제를 해결할 수 있고 여러 가지 면에서 순응도를 개선할 수 있다는 이점이 있다. 비용효과만 분명하다면 보건당국도 학계의 가이드라인에 맞춰 신규 항응고제 전략의 지지를 적극 고려해볼 만하다.

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신규 항응고제

자렐토;
- 최다적응증 가진 국내 첫 항응고 신약

자렐토(성분명 리바록사반)는 지난 2009년 ‘슬관절 및 고관절 전치환술을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방’ 적응증으로 승인을 받으며 국내에서 처음으로 포스트 와파린 시대를 연 상징적 약물이다. 지난해 2월에는 ‘비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증 위험감소’와 ‘심재성 정맥혈전증 치료와 재발성 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증 위험감소’ 적응증을 잇달아 추가했다.

자렐토는 직접적으로 Xa 인자에 작용하는 특이적·경쟁적 Xa 인자 억제제로, 유리 Xa 인자뿐만 아니라 피브린과 결합한 Xa 인자 및 프로트롬빈 분해효소의 활성을 억제하며 트롬빈 생성을 저해한다. Xa 인자 하나가 약 1000개의 트롬빈을 활성화시키는 점을 감안하면 높은 효과를 기대할 수 있는 부분이다. 짧은 반감기와 지속효과도 자렐토만의 특징이다.

대표적 적응증인 뇌졸중 예방효과는 ROCKET AF 연구를 통해 입증했다. 자렐토는 심방세동 환자에서의 뇌졸중과 전신 색전증의 발생 위험률을 와파린보다 21% 더 낮춘다. 또한 가장 심각한 뇌졸중 유형 중 하나인 출혈성 뇌졸중 발생 건수도 낮춘다. 그러면서도 출혈 발생률은 와파린과 비슷했다. 급성 및 비급성 출혈률을 기준으로 한 주요 안전성 평가에서도 유사했으며 주요출혈 부작용, 두개내 출혈, 주요 장기 출혈 및 출혈로 인한 사망은 자렐토가 더 낮다.

ROCKET AF 연구는 평균 CHADS2 score 3.48의 환자를 대상으로 진행했다는 점에서 실제 임상 현실을 가장 잘 반영한 연구라는 평가를 받고 있다. 임상 참여 환자군의 평균 나이는 73.1세였고, 이중 78세 이상의 환자가 25% 이상 포함됐다. 아울러 재발률이 높은 질환의 특성을 고려해 환자의 50% 이상은 뇌졸중, 인과성 뇌졸중 발작 또는 전신색전증의 병력을 가진 대상으로 진행됐다는 점이 특징이다. 지난 2011년 8월 NEJM에 게게됐다.

뇌졸중 위험 감소와 함께 급성 심부정맥혈전증(DVT) 환자의 치료와 예방 효과도 뛰어나다. EINSTEIN-DVT 연구에 따르면 자렐토는 급성 심부정맥혈전증 환자의 정맥혈전색전증(VTE)의 재발 위험율을 낮추는데 있어 기존 표준요법과 비교해 비열등하며, EINSTEIN-Extension 연구를 통해서는 위약 대비 증후성 정맥혈전색전증의 재발 상대위험율을 유의하게 감소시켰다. 또한 ‘슬관절 및 고관절 전치환술 환자의 정맥혈전색전증 예방’은 RECORD 1, 2, 3, 4 연구를 통해 입증했다. RECORD 1, 2 연구에 따르면, 자렐토 10mg(QD)은 에녹사파린 40mg(QD, 또는 30mg(BID)에 비해 VTE를 70~79% 예방해준다. 또 RECORD 3, 4 연구에 따르면, 슬관절 전치환술(TKR) 환자의 VTE를 31~49%까지 예방한다.

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프라닥사
AF 뇌졸중 예방 연구·승인·권고 모두 최초

신규 항응고제 가운데 직접 트롬빈 억제제인 프라닥사(성분명 다비가트란)는 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중 예방과 관련해 가장 앞서고 있다. AF 환자에서 신규 항응고제군의 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방과 관련해 임상연구·적응증 승인·가이드라인 권고 측면에서 모두 ‘최초’라는 수식어를 달고 있다.

프라닥사는 지난 2009년 AF 환자에서 뇌졸중 예방효과를 와파린과 직접 비교한 RE-LY 연구를 발표하면서 포스트 와파린 시대의 도래를 세상에 알렸다. 2010년에는 연구를 근거로 신규 항응고제군 가운데 미국 식품의약국(FDA)로부터 AF 환자의 뇌졸중 예방에 적응증을 처음으로 승인받았다.

해당 적응증과 관련해서는 신규 항응고제들 가운데 프라닥사의 실제 임상경험이 가장 많다고 할 수 있다. 연이어 다음 해에는 미국 심장학계가 AF 관리 가이드라인에 와파린을 대신할 수 있는 새로운 선택으로 프라닥사를 처음 권고했다. 프라닥사는 혈전생성 과정의 핵심요소인 트롬빈의 활성을 특이적으로 차단함으로써 항혈전 효과를 나타내는 약물로, 국내에서는 비판막성 AF 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증 예방에 적응증을 허가받았다.

RE-LY 연구
RE-LY 연구는 AF 환자에서 신규 항응고제의 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방효과를 와파린과 직접 비교한 첫 연구사례로 꼽힌다. 프라닥사 110mg군의 뇌졸중 및 전신 색전증 발생빈도는 연간 1.53%로 와파린(1.69%)과 유의한 차이가 없었다. 이는 연구의 목적이었던 프라닥사의 비열등성을 만족시키는 수치였다(비열등성 기준 P<0.001). 150mg군은 와파린 대비 주요 종료점의 상대위험도가 34%나 낮아 우수성(superiority)이 확인됐다(우수성 기준 P<0.001).

주요출혈 위험은 110mg군이 연간 2.71%로 와파린(3.36%)에 비해 유의하게 낮았고(P=0.003), 150mg군은 3.11%로 비슷한 수준을 나타냈다(P=0.31). 연간 출혈성 뇌졸중 발생은 110mg군 0.12%, 150mg군 0.10%, 와파린군 0.38%로 프라닥사의 위험도가 유의하게 낮았다(P<0.001). RE-LY 연구에서 내려진 일차적 결론은 프라닥사 110mg은 와파린과 비교해 뇌졸중 예방효과가 대등한 가운데 출혈위험은 낮으며, 150mg은 출혈위험은 늘리지 않고 효과는 우수하다는 것이었다.

아시아 데이터 - 비아시아인보다 뇌졸중 감소 폭 더 커
최근에는 RE-LY 연구 에 참여했던 아시아 지역 환자들을 대상으로 한 분석결과가 발표됐다. 프라닥사의 유효성과 안전성이 아시아인과 비아시아인 환자에서 일관되게 나타나는지를 보기 위함이었다. 분석결과, 아시아 지역 환자들에서 프라닥사 150mg의 뇌졸중 및 전신성 색전증 상대위험도가 위약군에 비해 55% 유의하게 낮았다. 반면 110mg의 상대위험도는 19% 낮았으나 와파린군과 통계적으로 유의한 수치는 아니었다. 이는 비아시아인 그룹과 유사한 양상이었고, 주요 종료점 감소의 차이는 아시아인에서 더 크게 나타났다. 주요 출혈위험은 150mg과 110mg군 모두에서 와파린에 비해 유의하게 감소했다.

엘리퀴스
뇌졸중 재발 예방·두개내출혈 안전성 확보

엘리퀴스(성분명 아픽사반)는 세 번째로 시장에 등장한 Xa 인자 억제제 신규 항응고제다. 지난해 말 유럽연합과 미국에서 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신성 색전증 치료에 승인을 받았고, 우리나라에서도 지난 2월에 승인받았다.

엘리퀴스의 심방세동 적응증에 대한 주요 근거는 AVERROES, ARISTOTLE 연구다. AVERROES 연구에서는 비타민K 길항제 치료에서 실패했거나 적합하지 않는 심방세동 환자 5599명을 대상으로 뇌졸중 또는 전신성 색전증 재발 여부를 평균 1.1년 평가했다. 연구 결과 발생률은 엘리퀴스군 1.6%, 아스피린군 3.7%로 우위를 보였고, 사망률도 엘리퀴스군 3.5%, 아스피린군 4.4%로 더 좋았다.

주요출혈은 엘리퀴스군 1.4%로 아스피린군 1.2% 보다 조금 높았지만, 두개내출혈 발생건수 분석에서 엘리퀴스 11건, 아스피린 13건으로 나타나 안전성도 확보했다.

ARISTOTLE 연구는 엘리퀴스가 포스트 와파린 제제로 자리잡을 수 있었던 주요 근거로, 조절가능한 심방세동 또는 뇌졸중 위험요소 동반 환자들 중 와파린(INR 2~3으로 조절)으로 관리가능한 이들을 대상으로 했다.

1만8201명을 대상으로 진행한 무작위 이중맹검 연구로, 와파린 대비 엘리퀴스 1일 2회 5mg 전략의 비열등성·우위성 입증을 목적으로 했다. 평균 추적기간은 1.8년으로 전체 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 전신성 색전증 발생은 엘리퀴스군 1.27%, 와파린군 1.6%로 엘리퀴스군의 위험도가 21% 낮았다(비열등성 p<0.001, 우위성 p=0.01).
주요 출혈도 엘리퀴스군 2.13%, 와파린군 3.09%, 모든 원인으로 인한 사망도 각각 3.52%, 3.94%로 엘리퀴스군이 위험도를 각각 31%(p<0.001),11%(p=0.047) 감소시킨 것으로 나타났다.

특히 출혈성 뇌졸중은 엘리퀴스군 0.24%, 와파린 0.47%로 50% 가량 적었고, 허혈성 또는 원인불명의 뇌졸중은 0.97%, 1.05%로 8% 감소했다. 주요 하위그룹에서도 모두 일관된 결과를 보였다.

심방세동 외 VTE 환자에서는 AMPLIFY-EXT 연구에서 예방 효과를 보였지만, ACS 환자 치료와 혈전예방 투여 전략은 주요 출혈에 발목이 잡혀있는 상황이다. APPRAISE-2 연구에서는 ACS 병력이 있고 허혈성 사건 재발 위험요소가 2개 이상인 환자 7392명을 대상으로 1일 2회 엘리퀴스 5 mg 전략을 평가한 결과 주요 출혈 발생률이 엘리퀴스군에서 1.3%, 위약군에서 0.5%로 약 3배 높게 나타났다. 두개내 출혈과 치명적인 출혈 사건도 엘리퀴스군에서 더 많았다.

ADOPT 연구에서는 정맥혈전색전증 예방에 대한 에녹사파린 또는 엘리퀴스 연장요법의 단기간 효과 및 안전성를 비교했다. 연구결과 30일째 정맥혈전색전증, 폐색전증, 전신성 심부정맥혈전증 관련된 사망 또는 초음파를 통한 무증상 근족 심부정맥혈전증 등 1차효과 종료점은 엘리퀴스군 2.71%, 에녹사파린군 3.06%로 효과는 입증했다. 하지만 안전성 종료점인 30일째 주요출혈에서 엘리퀴스군 0.47%, 에녹사파린군 0.19%로 2.5배 이상 높았다.