■ INTERVAL
빌다글립틴의 병용 또는 단독요법을 이용한
제2형당뇨병 노인 환자에 대한 개별화된 치료 목표 :
24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험
가이드라인은, 근거가 없음에도 불구하고, 제2형당뇨병 노인 환자들의 혈당조절을 위해 개별화된 목표치 설정을 제안하고 있다.
유럽의 45개 의료기관으로부터 70세 이상 연령대에 약물치료 경험이 없거나 혈당이 충분히 조절되지 않는(A1C ≥7.0 %에서 ≤10.0 %) 제2형당뇨병 환자들을 모집해 24주간의 다국적·이중맹검 임상연구를 진행했다. 연구팀은 검증된 자동화 시스템에 의해 환자들을 빌다글립틴(라벨에 따라 50mg 1일 1회 또는 2회) 또는 위약 그룹으로 무작위 배정(1:1)하기 전에 나이, 기저시점의 A1C, 동반질환, 노쇠함 상태에 기초해 개별화된 치료 목표치를 설정했다. 1차 종료점은 연구자가 규정한 A1C 목표치에 도달한 환자의 비율과 기저 시점부터 연구종료 시점까지의 A1C 감소를 동시에 평가했다.
2010년 12월 22일과 2012년 3월 14일 사이에 빌다글립틴과 위약 그룹으로 각각 139명씩의 환자들이 무작위 배정됐다. 위약군의 경우 교육 및 연구팀과의 상호작용을 통해 137명 가운데 37명(27%)이 자신에게 설정된 개별화 치료 목표치를 달성했다. 빌다글립틴군에서는 137명 중 72명(52.6%)이 목표치에 도달했다(adjusted odds ratio 3.16, 96.2% CI 1.81-5.52; P<0.0001).
이에 더해 빌다글립틴군에서는 A1C가 기저시점의 7.9%에서 0.9% 만큼 감소했으며, 빌다글립틴과 위약군의 차이는 -0.6%(98.8% CI -0.81 to -0.33; P<0.0001)였다. 전체적인 안전성과 내약성은 저혈당증 빈도가 낮고 긴급한 신규 안전성 신호가 없는 상태에서 빌다글립틴과 위약군이 유사했다.
■ 노인 당뇨병 환자 맞춤치료에 빌다글립틴 적격
- 빌다글립틴 목표치 도달률 위약 대비 2배
DPP-4 억제제를 통해 환자 개별 혈당 목표치를 달성하는 맞춤치료의 실현 가능성이 제시됐다. INTERVAL 연구에 따르면, 노인 제2형당뇨병 환자들에게 개별화된 혈당 목표치를 설정, 이들을 대상으로 빌다글립틴으로 치료한 결과 위약군 대비 2배 가량 높은 치료성과를 거둘 수 있었다.
개별 목표치 설정
INTERVAL 연구는 환자의 임상특성에 따라 혈당조절 목표치를 유동적으로 달리하는 맞춤형 전략을 택한 것이 특징이다. 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 2012년 발표한 공동 가이드라인에서 제2형당뇨병 환자의 혈당 목표치를 당화혈색소(A1C) 7% 미만으로 권고하는 동시에 환자에 따라 조절강도를 달리할 수 있다는 견해를 피력했다. 당뇨병 이환기간이 짧고, 기대수명이 길며, 중증의 심혈관질환이 없는 경우에는 중증의 저혈당증과 여타 치료 관련 부작용이 없는 한 A1C를 6.0~6.5%까지 낮출 것을, 반대로 중증의 저혈당증이 있었던 경우, 기대수명이 얼마되지 않는 경우, 진행성 합병증이 동반된 환자들에게는 A1C 7.5~8.0%의 다소 완화된 목표치를 주문했다.
현재 많은 가이드라인들에서 노인 당뇨병 환자에게 개별화된 목표치를 설정해 치료할 것을 주문하고 있다. 하지만, 이러한 맞춤치료의 효과에 대해 아직 과학적 근거가 마련돼 있지 않다는 것이 INTERVAL 연구의 출발점이었다. 연구팀은 노인 환자들에서 기저시점의 A1C, 동반질환, 노쇠함 상태 등 임상특성에 기초해 적절한 혈당 목표치를 따로 설정하고 빌다글립틴과 위약의 치료효과를 비교·검증했다.
빌다글립틴으로 목표치 달성률 UP
DPP-4 억제제는 저혈당 위험이 낮고, 주요 부작용 위험이 드물며, 체중에 미치는 영향은 중립적인 약물이다. 연구팀은 이러한 특성과 노인 제2형당뇨병 환자에서 잘 입증돼 있는 유효성과 안전성을 고려해 빌다글립틴을 치료약제로 선택했다. 24주간의 치료·관찰 결과, 오직 교육 및 연구팀과의 상호작용만을 받은 위약군에서는 개별 목표치 달성률이 27%였다. 위약군은 A1C가 기저시점의 7.9%에서 연구종료 시점에는 0.3% 감소했다.
한편 빌다글립틴군의 개별 목표치 달성률은 52.6%로 위약군에 비해 2배 가까이 높았다. A1C의 변화 역시 기저시점 7.9%에서 종료시점에는 0.9%의 감소를 보였고, 이는 위약과 비교해 -0.6% 더 줄여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 빌다글립틴은 공복혈당(FPG)에서도 위약군에 비해 -0.9mmol/L(16.2mg/dL) 더 감소시키며 의미 있는 차이를 보고했다.
[전문가 논평]
무작위 환자 개별적 치료 목표따라 진행한 첫번째 임상
임 수 서울의대 교수/분당서울대병원 내분비내과
당뇨병은 연령에 따라 그 유병률이 증가해, 65세 이상에서 18~20%를 차지할 만큼 노인 제2형당뇨병 환자수가 전 세계적으로 증가하고 있다. 노인 환자들에서 제2형당뇨병의 임상적 치료가 어려운 이유는, 당뇨병 관련 이환률 및 사망률, 미세혈관 및 대혈관 합병증, 신체적 장애, 인지 장애 및 노쇠함에 대한 높은 부담이 있기 때문이다. 제2형당뇨병을 동반한 노인 환자들은 저혈당 합병증에 더욱 민감하며, 이로 인한 손상이 크고, 또한 다중 약제 투약을 빈번히 받음으로써 약물 상호작용 및 부작용 위험이 높아진다.
2000년 후반에 발표된 대규모 연구인 ACCORD, ADVANCE, VADT 연구에서 적극적인 혈당강하 치료가 사망률 내지 대혈관 합병증을 줄이지 못한 것으로 보고됐다. 이에 따라 최근의 세계 여러 나라의 가이드라인에서, 환자 특성에 기초해 당화혈색소(A1C) 목표의 개별화를 강조하며, 기대여명이 길지 않은 노인 환자들에게는 엄격한 혈당 목표치 보다는 덜 엄격한 개별화된 치료를 제시했다.
2013년 5월에 발표된 본 연구는 유럽에서 진행된 다국적, 이중맹검, 24주 임상시험으로, A1C ≥7.0%에서 ≤10.0%인 70세 이상의 제2형당뇨병 환자들을 대상으로 검증된 자동화 시스템을 사용해, 환자들을 vildagliptin (50mg 1일 1회 또는 2회) 또는 위약 그룹으로 (1:1) 무작위 배정했다. 무작위 배정이 환자의 나이, 기저시점 A1C, 동반질환 및 노쇠함 상태에 기초해 개별화된 치료 목표를 설정한 것이 본 연구의 가장 특별하고 의미 있는 점이었다.
1차 목표는 연구자가 규정한 A1C 목표에 도달한 환자들의 비율과 기저시점으로부터 연구종료 시점까지의 A1C 감소였다. 결과를 살펴보면, 2010년 12월 22일과 2012년 3월 14일 사이에 vildagliptin과 위약 그룹으로 각각 139명씩의 환자들을 무작위 배정됐고, 위약 그룹의 137명 중 37명 (27%)이 교육 및 연구팀과의 상호작용만으로 그들의 목표를 달성했고 vildagliptin 그룹의 137명 중 72명 (52.6%)이 그들의 목표를 달성했다. A1C 감소에 있어서도 vildagliptin 군에서는 0.9%, 위약군은 0.3% 감소해, 두 그룹 사이의 차이는 0.6%였고 이는 통계적으로 유의했다<81page 그림>.
중요한 점은 전체적인 안전성과 내약성에서 vildagliptin군과 위약군이 유사하였으며, 저혈당 발생은 낮았고 새로운 안전성 신호도 없었다는 것이다. 논문 자체의 검토에 따르면, 2003년 4월에서 2013년 4월 사이에 출간된 논문들에 대해 ‘노인’, ‘제2형당뇨병’, ‘개별화’, ‘치료 목표’를 포함한 영어 검색어를 입력해 Pubmed를 검색한 결과, 기대 수명이 한정된 제2형당뇨병 노인 환자들에서 혈당 조절 목표의 개별화를 제시한 세 개의 지침을 확인할 수 있었다. 하지만 이러한 지침을 지지할 만한 객관적인 근거는 찾지 못했고, 더욱이 개별화된 목표 설정의 실행 가능성을 평가한 보고는 없었다.
본 임상시험은 매우 실용적으로, 제2형당뇨병 노인 환자들에서 24주의 기간 동안 연구자가 규정한 개별화된 치료 목표의 설정과 달성의 실현 가능성을 평가했다. 특히 노인 환자들의 안정성을 고려해, 저혈당의 발현이 거의 없고, 체중 증가를 일으키지 않는 DPP-4 억제제인 vildagliptin을 사용했다. 결과적으로 vildagliptin으로 치료 받은 환자들 중 각각의 개별화된 치료 목표를 달성한 환자들은 두 배에 달했고, 유의한 A1C의 감소도 동반했다(위약군 대비 0.6% 추가 감소). 이러한 결과는, 현재 미국 및 유럽당뇨병학회의 치료 가이드라인에서 추천하는 개별화된 혈당 조절 목표가 vildagliptin으로 달성 가능함을 보여주는 것이다.
이러한 좋은 결과를 가져온 이유를 살펴보면, DPP-4 억제제의 하나인 vildagliptin의 특성상 저혈당이 적다는 점과 이전의 논문들에서 보고됐듯이 vildagliptin의 혈당의 변동 폭을 줄일 수 있는 점을 들 수 있다. 저혈당과 이와 관련된 영향들은 제2형당뇨병 노인 환자들에서 특별한 우려사항이다. 노인 당뇨병 환자의 경우 젊은 당뇨병 환자에 비해 발한 및 진전 같은 교감신경성 증상들이 더 적고, 혼돈 같은 신경포도당결핍 증상들이 더 흔한데 이는 저혈당을 인지하기 더 어렵게 한다(hypoglycemia unawareness). 저혈당으로 인한 손상은 노인에서 더 위중한 경향이 있는데, 이는 역조절 반응(counter-regulatory response)이 부족하기 때문일 것이며, 이로 인해 낙상 및 골절 같은 심각한 사례들을 초래할 수 있고, 잠재적으로 심혈관계 위험도 증가시킬 수 있다.
본 임상시험에서는 엄격한 혈당 조절에도 불구하고, 저혈당 사례의 전반적인 발생률은 낮았고 두 치료 그룹 모두에서 유사하였으며 중증의 저혈당 사례들은 없었다. 저혈당 사례들을 겪은 모든 환자들은 고용량의 설폰요소제를 투약하고 있었다.
결론적으로 본 연구결과가 갖는 임상적 의의는 모든 제2형당뇨병 집단에서 결과변수로 개별화된 A1C 목표를 사용하는 것의 실행 가능성을 소개하고 보여준 첫번째 임상시험이라는 점이고, 노인 제2형당뇨병 환자에서 적절한 약제의 선택으로 (예를 들어 vildagliptin) 개별화된 혈당 목표 수치를 달성할 수 있다는 점이다. 향후 제2형당뇨병 노인 환자들에서 개별화된 혈당 조절 목표를 더 잘 이해하고 더욱 확고한 치료 지침의 기반을 닦기 위해 이런 종류의 연구들이 계속되기를 희망한다.
빌다글립틴의 병용 또는 단독요법을 이용한
제2형당뇨병 노인 환자에 대한 개별화된 치료 목표 :
24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험
가이드라인은, 근거가 없음에도 불구하고, 제2형당뇨병 노인 환자들의 혈당조절을 위해 개별화된 목표치 설정을 제안하고 있다.
유럽의 45개 의료기관으로부터 70세 이상 연령대에 약물치료 경험이 없거나 혈당이 충분히 조절되지 않는(A1C ≥7.0 %에서 ≤10.0 %) 제2형당뇨병 환자들을 모집해 24주간의 다국적·이중맹검 임상연구를 진행했다. 연구팀은 검증된 자동화 시스템에 의해 환자들을 빌다글립틴(라벨에 따라 50mg 1일 1회 또는 2회) 또는 위약 그룹으로 무작위 배정(1:1)하기 전에 나이, 기저시점의 A1C, 동반질환, 노쇠함 상태에 기초해 개별화된 치료 목표치를 설정했다. 1차 종료점은 연구자가 규정한 A1C 목표치에 도달한 환자의 비율과 기저 시점부터 연구종료 시점까지의 A1C 감소를 동시에 평가했다.
2010년 12월 22일과 2012년 3월 14일 사이에 빌다글립틴과 위약 그룹으로 각각 139명씩의 환자들이 무작위 배정됐다. 위약군의 경우 교육 및 연구팀과의 상호작용을 통해 137명 가운데 37명(27%)이 자신에게 설정된 개별화 치료 목표치를 달성했다. 빌다글립틴군에서는 137명 중 72명(52.6%)이 목표치에 도달했다(adjusted odds ratio 3.16, 96.2% CI 1.81-5.52; P<0.0001).
이에 더해 빌다글립틴군에서는 A1C가 기저시점의 7.9%에서 0.9% 만큼 감소했으며, 빌다글립틴과 위약군의 차이는 -0.6%(98.8% CI -0.81 to -0.33; P<0.0001)였다. 전체적인 안전성과 내약성은 저혈당증 빈도가 낮고 긴급한 신규 안전성 신호가 없는 상태에서 빌다글립틴과 위약군이 유사했다.
■ 노인 당뇨병 환자 맞춤치료에 빌다글립틴 적격
- 빌다글립틴 목표치 도달률 위약 대비 2배
DPP-4 억제제를 통해 환자 개별 혈당 목표치를 달성하는 맞춤치료의 실현 가능성이 제시됐다. INTERVAL 연구에 따르면, 노인 제2형당뇨병 환자들에게 개별화된 혈당 목표치를 설정, 이들을 대상으로 빌다글립틴으로 치료한 결과 위약군 대비 2배 가량 높은 치료성과를 거둘 수 있었다.
개별 목표치 설정
INTERVAL 연구는 환자의 임상특성에 따라 혈당조절 목표치를 유동적으로 달리하는 맞춤형 전략을 택한 것이 특징이다. 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 2012년 발표한 공동 가이드라인에서 제2형당뇨병 환자의 혈당 목표치를 당화혈색소(A1C) 7% 미만으로 권고하는 동시에 환자에 따라 조절강도를 달리할 수 있다는 견해를 피력했다. 당뇨병 이환기간이 짧고, 기대수명이 길며, 중증의 심혈관질환이 없는 경우에는 중증의 저혈당증과 여타 치료 관련 부작용이 없는 한 A1C를 6.0~6.5%까지 낮출 것을, 반대로 중증의 저혈당증이 있었던 경우, 기대수명이 얼마되지 않는 경우, 진행성 합병증이 동반된 환자들에게는 A1C 7.5~8.0%의 다소 완화된 목표치를 주문했다.
현재 많은 가이드라인들에서 노인 당뇨병 환자에게 개별화된 목표치를 설정해 치료할 것을 주문하고 있다. 하지만, 이러한 맞춤치료의 효과에 대해 아직 과학적 근거가 마련돼 있지 않다는 것이 INTERVAL 연구의 출발점이었다. 연구팀은 노인 환자들에서 기저시점의 A1C, 동반질환, 노쇠함 상태 등 임상특성에 기초해 적절한 혈당 목표치를 따로 설정하고 빌다글립틴과 위약의 치료효과를 비교·검증했다.
빌다글립틴으로 목표치 달성률 UP
DPP-4 억제제는 저혈당 위험이 낮고, 주요 부작용 위험이 드물며, 체중에 미치는 영향은 중립적인 약물이다. 연구팀은 이러한 특성과 노인 제2형당뇨병 환자에서 잘 입증돼 있는 유효성과 안전성을 고려해 빌다글립틴을 치료약제로 선택했다. 24주간의 치료·관찰 결과, 오직 교육 및 연구팀과의 상호작용만을 받은 위약군에서는 개별 목표치 달성률이 27%였다. 위약군은 A1C가 기저시점의 7.9%에서 연구종료 시점에는 0.3% 감소했다.
한편 빌다글립틴군의 개별 목표치 달성률은 52.6%로 위약군에 비해 2배 가까이 높았다. A1C의 변화 역시 기저시점 7.9%에서 종료시점에는 0.9%의 감소를 보였고, 이는 위약과 비교해 -0.6% 더 줄여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 빌다글립틴은 공복혈당(FPG)에서도 위약군에 비해 -0.9mmol/L(16.2mg/dL) 더 감소시키며 의미 있는 차이를 보고했다.
[전문가 논평]
무작위 환자 개별적 치료 목표따라 진행한 첫번째 임상
임 수 서울의대 교수/분당서울대병원 내분비내과
당뇨병은 연령에 따라 그 유병률이 증가해, 65세 이상에서 18~20%를 차지할 만큼 노인 제2형당뇨병 환자수가 전 세계적으로 증가하고 있다. 노인 환자들에서 제2형당뇨병의 임상적 치료가 어려운 이유는, 당뇨병 관련 이환률 및 사망률, 미세혈관 및 대혈관 합병증, 신체적 장애, 인지 장애 및 노쇠함에 대한 높은 부담이 있기 때문이다. 제2형당뇨병을 동반한 노인 환자들은 저혈당 합병증에 더욱 민감하며, 이로 인한 손상이 크고, 또한 다중 약제 투약을 빈번히 받음으로써 약물 상호작용 및 부작용 위험이 높아진다.
2000년 후반에 발표된 대규모 연구인 ACCORD, ADVANCE, VADT 연구에서 적극적인 혈당강하 치료가 사망률 내지 대혈관 합병증을 줄이지 못한 것으로 보고됐다. 이에 따라 최근의 세계 여러 나라의 가이드라인에서, 환자 특성에 기초해 당화혈색소(A1C) 목표의 개별화를 강조하며, 기대여명이 길지 않은 노인 환자들에게는 엄격한 혈당 목표치 보다는 덜 엄격한 개별화된 치료를 제시했다.
2013년 5월에 발표된 본 연구는 유럽에서 진행된 다국적, 이중맹검, 24주 임상시험으로, A1C ≥7.0%에서 ≤10.0%인 70세 이상의 제2형당뇨병 환자들을 대상으로 검증된 자동화 시스템을 사용해, 환자들을 vildagliptin (50mg 1일 1회 또는 2회) 또는 위약 그룹으로 (1:1) 무작위 배정했다. 무작위 배정이 환자의 나이, 기저시점 A1C, 동반질환 및 노쇠함 상태에 기초해 개별화된 치료 목표를 설정한 것이 본 연구의 가장 특별하고 의미 있는 점이었다.
1차 목표는 연구자가 규정한 A1C 목표에 도달한 환자들의 비율과 기저시점으로부터 연구종료 시점까지의 A1C 감소였다. 결과를 살펴보면, 2010년 12월 22일과 2012년 3월 14일 사이에 vildagliptin과 위약 그룹으로 각각 139명씩의 환자들을 무작위 배정됐고, 위약 그룹의 137명 중 37명 (27%)이 교육 및 연구팀과의 상호작용만으로 그들의 목표를 달성했고 vildagliptin 그룹의 137명 중 72명 (52.6%)이 그들의 목표를 달성했다. A1C 감소에 있어서도 vildagliptin 군에서는 0.9%, 위약군은 0.3% 감소해, 두 그룹 사이의 차이는 0.6%였고 이는 통계적으로 유의했다<81page 그림>.
중요한 점은 전체적인 안전성과 내약성에서 vildagliptin군과 위약군이 유사하였으며, 저혈당 발생은 낮았고 새로운 안전성 신호도 없었다는 것이다. 논문 자체의 검토에 따르면, 2003년 4월에서 2013년 4월 사이에 출간된 논문들에 대해 ‘노인’, ‘제2형당뇨병’, ‘개별화’, ‘치료 목표’를 포함한 영어 검색어를 입력해 Pubmed를 검색한 결과, 기대 수명이 한정된 제2형당뇨병 노인 환자들에서 혈당 조절 목표의 개별화를 제시한 세 개의 지침을 확인할 수 있었다. 하지만 이러한 지침을 지지할 만한 객관적인 근거는 찾지 못했고, 더욱이 개별화된 목표 설정의 실행 가능성을 평가한 보고는 없었다.
본 임상시험은 매우 실용적으로, 제2형당뇨병 노인 환자들에서 24주의 기간 동안 연구자가 규정한 개별화된 치료 목표의 설정과 달성의 실현 가능성을 평가했다. 특히 노인 환자들의 안정성을 고려해, 저혈당의 발현이 거의 없고, 체중 증가를 일으키지 않는 DPP-4 억제제인 vildagliptin을 사용했다. 결과적으로 vildagliptin으로 치료 받은 환자들 중 각각의 개별화된 치료 목표를 달성한 환자들은 두 배에 달했고, 유의한 A1C의 감소도 동반했다(위약군 대비 0.6% 추가 감소). 이러한 결과는, 현재 미국 및 유럽당뇨병학회의 치료 가이드라인에서 추천하는 개별화된 혈당 조절 목표가 vildagliptin으로 달성 가능함을 보여주는 것이다.
이러한 좋은 결과를 가져온 이유를 살펴보면, DPP-4 억제제의 하나인 vildagliptin의 특성상 저혈당이 적다는 점과 이전의 논문들에서 보고됐듯이 vildagliptin의 혈당의 변동 폭을 줄일 수 있는 점을 들 수 있다. 저혈당과 이와 관련된 영향들은 제2형당뇨병 노인 환자들에서 특별한 우려사항이다. 노인 당뇨병 환자의 경우 젊은 당뇨병 환자에 비해 발한 및 진전 같은 교감신경성 증상들이 더 적고, 혼돈 같은 신경포도당결핍 증상들이 더 흔한데 이는 저혈당을 인지하기 더 어렵게 한다(hypoglycemia unawareness). 저혈당으로 인한 손상은 노인에서 더 위중한 경향이 있는데, 이는 역조절 반응(counter-regulatory response)이 부족하기 때문일 것이며, 이로 인해 낙상 및 골절 같은 심각한 사례들을 초래할 수 있고, 잠재적으로 심혈관계 위험도 증가시킬 수 있다.
본 임상시험에서는 엄격한 혈당 조절에도 불구하고, 저혈당 사례의 전반적인 발생률은 낮았고 두 치료 그룹 모두에서 유사하였으며 중증의 저혈당 사례들은 없었다. 저혈당 사례들을 겪은 모든 환자들은 고용량의 설폰요소제를 투약하고 있었다.
결론적으로 본 연구결과가 갖는 임상적 의의는 모든 제2형당뇨병 집단에서 결과변수로 개별화된 A1C 목표를 사용하는 것의 실행 가능성을 소개하고 보여준 첫번째 임상시험이라는 점이고, 노인 제2형당뇨병 환자에서 적절한 약제의 선택으로 (예를 들어 vildagliptin) 개별화된 혈당 목표 수치를 달성할 수 있다는 점이다. 향후 제2형당뇨병 노인 환자들에서 개별화된 혈당 조절 목표를 더 잘 이해하고 더욱 확고한 치료 지침의 기반을 닦기 위해 이런 종류의 연구들이 계속되기를 희망한다.
임세형 기자 shlim@monews.co.kr
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