제2형당뇨병 환자에서 메트포르민 치료 후 DPP-4 억제제가 2차선택 중 하나로 사용된다. 여기에 기저 인슐린 또한 대체전략으로 권고된다.
총 17개국에서 35~70세 연령대의 환자들이 모집돼 오픈라벨·무작위·대조군 방식의 임상연구가 진행됐다. 환자들은 당화혈색소(A1C)가 7~11%로 최소 6개월간 당뇨병을 앓아 왔으며, 체질량지수(BMI)는 25~45㎏/㎡이었다. 환자들은 24주 동안 인슐린 글라진(250명) 또는 시타글립틴(265명) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다.
연구종료 시점에서 인슐린 글라진 그룹의 A1C는 평균 1.72% 줄어 1.13% 감소한 시타글립틴군과 차이를 보였으며, 이는 통계적으로 유의한 수치였다(P<0.0001). A1C 7%와 6.5% 미만에 도달한 환자들 역시 68% 대 42%(P<0.0001)와 40% 대 17%(P<0.0001)로 인슐린 글라진군이 우수했다.
반면, 증상성 저혈당증의 연간 추정치는 4.21 대 0.50으로 인슐린 글라진군이 높은 빈도를 나타냈다. 중증의 저혈당증은 3명(1%) 대 1명(1% 미만)으로 역시 인슐린 글라진군이 다소 높았다. 체중증가 또한 인슐린 글라진군이 시타글립틴군과 비교해 유의하게 높았다(P<0.0001).
■ “인슐린 직행 효과적인 2차선택”
“초기단계에서 최적 혈당조절로 장기적 혜택 기대”
가이드라인도 2차선택으로 기저 인슐린 앞당겨 권고
메트포르민 치료로도 혈당을 충분히 조절할 수 없는 제2형당뇨병 환자들에서 인슐린 요법으로 직행하는 것이 효과적인 2차선택 중 하나라는 연구결과가 발표됐다. 병용이 시작되는 2차선택부터 적극적인 인슐린 요법을 권고하고 있는 최근의 고혈당 관리 가이드라인의 동향과 맥을 같이 한다.
콜롬비아 산이그나시오대학의 Pablo Aschner 교수팀은 지난해 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서 EASIE 연구결과를 발표, “메트포르민으로 혈당이 조절되지 않는 제2형당뇨병 환자에서 2차선택으로서 기저 인슐린의 역할을 확인했다”고 밝혔다. 연구결과는 Lancet 2012;379:2262-2269에 게재됐다.
가이드라인의 2차선택
ADA와 유럽당뇨병연구학회(EASD)는 2012년판 ‘제2형당뇨병 환자의 고혈당 관리전략’에 관한 가이드라인에서 “금기사항과 내약성에 문제가 없는 한 1차선택 약물로 메트포르민이 선호되고 가장 비용효과적이라는데 전반적인 합의가 이뤄져 있다”고 명시하고 있다.
한편 “3개월이 지나도 약물 단독요법으로 당화혈색소(A1C) 목표치의 달성 또는 유지가 어려울 경우에는 두번째 약물을 추가로 신속히 적용해야 한다”며 “2차약제로는 설포닐우레아계, 티아졸리딘디온계, DPP-4 억제제, GLP-1 유사체, 기저 인슐린을 권고하고 있다.
최근 가이드라인을 발표한 미국임상내분비학회(AACE) 역시 단독약물 치료에도 불구하고 3개월 이내에 A1C 6.5% 이하가 달성되지 않으면 약제를 추가하는 2제요법으로 전환할 것을 요구하고 있다. 또 A1C가 7.5% 이상일 경우에도 2제요법으로 약물치료를 시작하도록 권고했다. 가이드라인은 2차선택 약제로 GLP-1 유사체, DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온계, SGLT-2 억제제, 기저 인슐린, 콜레세브이람(colesevelam), 브로모크립틴(bromocriptine QR), 알파글루코시다제 억제제, 설포닐우레아계 등을 언급하고 있다.
2차약물로서 기저 인슐린의 효과
Aschner 연구팀은 고혈당 환자의 2차약물 선택으로 기저 인슐린(인슐린 글라진)과 DPP-4 억제제(시타글립틴)의 유효성·안전성을 비교하기 위해 임상연구를 진행했다. 총 24주간의 단기간 효과를 비교한 결과, 인슐린 글라진의 A1C 감소 정도가 시타글립틴에 비해 0.59% 차이로 더 우수한 것으로 나타났다(-1.72% 대 -1.13%, P＜0.0001). A1C 7%와 6.5% 미만에 도달한 환자들 역시 68% 대 42%(P＜0.0001)와 40% 대 17%(P＜0.0001)로 인슐린 글라진군이 우수했다. 하지만, 인슐린 글라진은 체중과 저혈당증 등의 안전성 측면에서 시타글립틴에 비해 위험이 높은 것으로 보고됐다.
연구팀은 이번 결과에 대해 “메트포르민으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형당뇨병 환자에서 기저 인슐린 2차선택의 타당성이 지지를 받았다”며 “초기 단계에서 최적의 혈당조절을 달성할 수 있었다는 점을 고려할 때 장기적인 혜택도 기대해볼 수 있을 것”이라고 밝혔다.
ADA 가이드라인의 2차선택 :
설포닐우레아계, 티아졸리딘디온계, DPP-4 억제제, GLP-1 유사체, 기저 인슐린
AACE 가이드라인의 2차선택 :
GLP-1 유사체 ＞ DPP-4 억제제 ＞ 티아졸리딘디온계 ＞ SGLT-2 억제제 ＞ 기저 인슐린 ＞ 콜레세브이람 ＞ 브로모크립틴 QR ＞ 알파글루코시다제 억제제 ＞ 설포닐우레아계
■ 인슐린 글라진, 심혈관사건 감소 가능성에도 한발 더
ORIGIN-GRACE 연구서 동맥경화 진행 억제 또는 지연 확인
ORIGIN 심혈관질환·암 발생 부정적 영향 없는 상태서 신규 당뇨병 감소
인슐린 글라진은 ORIGIN 연구에 대한 하위분석을 통해 동맥경화 진행억제의 가능성을 제시하기도 했다. 심혈관사건 감소의 가능성에 한발 더 다가선 것이다.
Diabetes Care 2013.04.05 온라인판에 발표된 ORIGIN-GRACE 연구는 ORIGIN에 참여했던 환자들을 대상으로 인슐린 글라진이 경동맥내막중막두께(CIMT)에 미치는 효과를 평가하기 위해 하위분석을 진행한 결과다.
ORIGIN 연구는 심혈관질환 위험인자를 갖고 있는 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 또는 제2형당뇨병 초기 환자들을 대상으로 인슐린 글라진과 표준요법의 효과 및 안전성을 검증했다. 6년이라는 장기간의 관찰결과, 1차 종료점 복합빈도(비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 심혈관 원인의 사망, 혈관재형성술, 심부전으로 인한 입원)는 인슐린 글라진 그룹과 표준요법군 간에 유의한 차이가 없었다. 암 발생 빈도 역시 두 그룹 모두 연간 100명당 1.32명으로 같은 양상이었고, 암으로 인한 사망도 연간 100명당 0.51명 대 0.54명으로 차이를 보이지 않았다.
기저시점에서 당뇨병이 없었던 환자들 가운데 치료중단 3개월 후에 총 1456명이 신규로 당뇨병을 진단받았는데, 두 그룹의 빈도는 30% 대 35%로 인슐린 글라진군이 유의하게 낮은 수치를 보였다. 결론적으로 심혈관질환과 암 발생에 부정적인 영향이 없는 상태에서 신규 당뇨병을 감소시킨 것이다.
유럽의약품청(EMA) 산하 인체의약품위원회(CHMP)는 ORIGIN 연구에 근거해 인슐린 글라진의 유럽지역 제품 정보에 심혈관계 안전성과 유효성 정보를 포함시키는 것에 대해 긍정적 의견을 제시했다. 심혈관계 위험이 없다는 것을 공식 입증해준 것이다.
CIMT 진행 억제
캐나다 맥매스터대학의 Eva M. Lonn 교수팀은 ORIGIN-GRACE 연구의 1차 종료점으로 총 경동맥(common carotid), 분지 경동맥(bifurcation), 내 경동맥(internal carotid artery) 등 총 12개 부위의 연간 경동맥 변화를 평가했다. 2차 종료점으로는 총 경동맥 4개 부위와 총 경동맥 및 분지 경동맥 8개 부위의 연간 경동맥 변화에 대한 평가가 이뤄졌다.
1차 종료점(12개 부위 경동맥) 연간 변화는 인슐린 글라진군이 0.0234 ± 0.0015로 표준요법군의 0.0264 ± 0.0015에 비해 -0.0030 ± 0.0021 정도의 진행억제 효과를 보였으나 통계적으로 유의미한 차이는 아니었다(P=0.145). 하지만, 2차종료점이었던 총 경동맥 4개 부위에 대한 평가에서는 인슐린 글라진군의 연간 변화가 0.0126 ± 0.0012로 표준요법군의 0.0158 ± 0.0012와 비교해 -0.0033 ± 0.0017의 차이를 나타내면서 유의한 진행억제 효과를 보고했다(P=0.049).
총 경동맥과 분지 경동맥 8개 부위에 대한 평가 역시 0.0209 ± 0.0015 대 0.0254 ± 0.0015로 -0.0045 ± 0.0021의 차이를 보이면서 유의한 효과로 귀결됐다(P=0.032). 1차 종료점의 중립적 효과에 이어 2차 종료점, 즉 일부 경동맥 부위에서 유의한 동맥경화 진행억제 또는 지연 효과가 확인된 것이다.
“장기적 심혈관 안전성 확인”
연구팀은 이번 하위분석 결과에 대해 “정상혈당을 목표로 하는 인슐린 글라진 요법이 좋은 내약성과 함께 공복혈당, 당화혈색소, 중성지방을 유의하게 감소시켰으며 CIMT의 진행을 억제하는데 일관된 효과를 나타내는 등 혜택을 시사했다”고 밝혔다.
특히 “ORIGIN-GRACE의 결과는 심혈관과 관련한 인슐린 글라진의 안전성을 확인해준 것”이라며 “아직 명확한 결론은 아니지만, 혈관질환 진행에 미치는 인슐린 글라진의 혜택 가능성을 시사한다”고 부연했다.
총 17개국에서 35~70세 연령대의 환자들이 모집돼 오픈라벨·무작위·대조군 방식의 임상연구가 진행됐다. 환자들은 당화혈색소(A1C)가 7~11%로 최소 6개월간 당뇨병을 앓아 왔으며, 체질량지수(BMI)는 25~45㎏/㎡이었다. 환자들은 24주 동안 인슐린 글라진(250명) 또는 시타글립틴(265명) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다.
연구종료 시점에서 인슐린 글라진 그룹의 A1C는 평균 1.72% 줄어 1.13% 감소한 시타글립틴군과 차이를 보였으며, 이는 통계적으로 유의한 수치였다(P<0.0001). A1C 7%와 6.5% 미만에 도달한 환자들 역시 68% 대 42%(P<0.0001)와 40% 대 17%(P<0.0001)로 인슐린 글라진군이 우수했다.
반면, 증상성 저혈당증의 연간 추정치는 4.21 대 0.50으로 인슐린 글라진군이 높은 빈도를 나타냈다. 중증의 저혈당증은 3명(1%) 대 1명(1% 미만)으로 역시 인슐린 글라진군이 다소 높았다. 체중증가 또한 인슐린 글라진군이 시타글립틴군과 비교해 유의하게 높았다(P<0.0001).
■ “인슐린 직행 효과적인 2차선택”
“초기단계에서 최적 혈당조절로 장기적 혜택 기대”
가이드라인도 2차선택으로 기저 인슐린 앞당겨 권고
메트포르민 치료로도 혈당을 충분히 조절할 수 없는 제2형당뇨병 환자들에서 인슐린 요법으로 직행하는 것이 효과적인 2차선택 중 하나라는 연구결과가 발표됐다. 병용이 시작되는 2차선택부터 적극적인 인슐린 요법을 권고하고 있는 최근의 고혈당 관리 가이드라인의 동향과 맥을 같이 한다.
콜롬비아 산이그나시오대학의 Pablo Aschner 교수팀은 지난해 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서 EASIE 연구결과를 발표, “메트포르민으로 혈당이 조절되지 않는 제2형당뇨병 환자에서 2차선택으로서 기저 인슐린의 역할을 확인했다”고 밝혔다. 연구결과는 Lancet 2012;379:2262-2269에 게재됐다.
가이드라인의 2차선택
ADA와 유럽당뇨병연구학회(EASD)는 2012년판 ‘제2형당뇨병 환자의 고혈당 관리전략’에 관한 가이드라인에서 “금기사항과 내약성에 문제가 없는 한 1차선택 약물로 메트포르민이 선호되고 가장 비용효과적이라는데 전반적인 합의가 이뤄져 있다”고 명시하고 있다.
한편 “3개월이 지나도 약물 단독요법으로 당화혈색소(A1C) 목표치의 달성 또는 유지가 어려울 경우에는 두번째 약물을 추가로 신속히 적용해야 한다”며 “2차약제로는 설포닐우레아계, 티아졸리딘디온계, DPP-4 억제제, GLP-1 유사체, 기저 인슐린을 권고하고 있다.
최근 가이드라인을 발표한 미국임상내분비학회(AACE) 역시 단독약물 치료에도 불구하고 3개월 이내에 A1C 6.5% 이하가 달성되지 않으면 약제를 추가하는 2제요법으로 전환할 것을 요구하고 있다. 또 A1C가 7.5% 이상일 경우에도 2제요법으로 약물치료를 시작하도록 권고했다. 가이드라인은 2차선택 약제로 GLP-1 유사체, DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온계, SGLT-2 억제제, 기저 인슐린, 콜레세브이람(colesevelam), 브로모크립틴(bromocriptine QR), 알파글루코시다제 억제제, 설포닐우레아계 등을 언급하고 있다.
2차약물로서 기저 인슐린의 효과
Aschner 연구팀은 고혈당 환자의 2차약물 선택으로 기저 인슐린(인슐린 글라진)과 DPP-4 억제제(시타글립틴)의 유효성·안전성을 비교하기 위해 임상연구를 진행했다. 총 24주간의 단기간 효과를 비교한 결과, 인슐린 글라진의 A1C 감소 정도가 시타글립틴에 비해 0.59% 차이로 더 우수한 것으로 나타났다(-1.72% 대 -1.13%, P＜0.0001). A1C 7%와 6.5% 미만에 도달한 환자들 역시 68% 대 42%(P＜0.0001)와 40% 대 17%(P＜0.0001)로 인슐린 글라진군이 우수했다. 하지만, 인슐린 글라진은 체중과 저혈당증 등의 안전성 측면에서 시타글립틴에 비해 위험이 높은 것으로 보고됐다.
연구팀은 이번 결과에 대해 “메트포르민으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형당뇨병 환자에서 기저 인슐린 2차선택의 타당성이 지지를 받았다”며 “초기 단계에서 최적의 혈당조절을 달성할 수 있었다는 점을 고려할 때 장기적인 혜택도 기대해볼 수 있을 것”이라고 밝혔다.
ADA 가이드라인의 2차선택 :
설포닐우레아계, 티아졸리딘디온계, DPP-4 억제제, GLP-1 유사체, 기저 인슐린
AACE 가이드라인의 2차선택 :
GLP-1 유사체 ＞ DPP-4 억제제 ＞ 티아졸리딘디온계 ＞ SGLT-2 억제제 ＞ 기저 인슐린 ＞ 콜레세브이람 ＞ 브로모크립틴 QR ＞ 알파글루코시다제 억제제 ＞ 설포닐우레아계
■ 인슐린 글라진, 심혈관사건 감소 가능성에도 한발 더
ORIGIN-GRACE 연구서 동맥경화 진행 억제 또는 지연 확인
ORIGIN 심혈관질환·암 발생 부정적 영향 없는 상태서 신규 당뇨병 감소
인슐린 글라진은 ORIGIN 연구에 대한 하위분석을 통해 동맥경화 진행억제의 가능성을 제시하기도 했다. 심혈관사건 감소의 가능성에 한발 더 다가선 것이다.
Diabetes Care 2013.04.05 온라인판에 발표된 ORIGIN-GRACE 연구는 ORIGIN에 참여했던 환자들을 대상으로 인슐린 글라진이 경동맥내막중막두께(CIMT)에 미치는 효과를 평가하기 위해 하위분석을 진행한 결과다.
ORIGIN 연구는 심혈관질환 위험인자를 갖고 있는 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 또는 제2형당뇨병 초기 환자들을 대상으로 인슐린 글라진과 표준요법의 효과 및 안전성을 검증했다. 6년이라는 장기간의 관찰결과, 1차 종료점 복합빈도(비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 심혈관 원인의 사망, 혈관재형성술, 심부전으로 인한 입원)는 인슐린 글라진 그룹과 표준요법군 간에 유의한 차이가 없었다. 암 발생 빈도 역시 두 그룹 모두 연간 100명당 1.32명으로 같은 양상이었고, 암으로 인한 사망도 연간 100명당 0.51명 대 0.54명으로 차이를 보이지 않았다.
기저시점에서 당뇨병이 없었던 환자들 가운데 치료중단 3개월 후에 총 1456명이 신규로 당뇨병을 진단받았는데, 두 그룹의 빈도는 30% 대 35%로 인슐린 글라진군이 유의하게 낮은 수치를 보였다. 결론적으로 심혈관질환과 암 발생에 부정적인 영향이 없는 상태에서 신규 당뇨병을 감소시킨 것이다.
유럽의약품청(EMA) 산하 인체의약품위원회(CHMP)는 ORIGIN 연구에 근거해 인슐린 글라진의 유럽지역 제품 정보에 심혈관계 안전성과 유효성 정보를 포함시키는 것에 대해 긍정적 의견을 제시했다. 심혈관계 위험이 없다는 것을 공식 입증해준 것이다.
CIMT 진행 억제
캐나다 맥매스터대학의 Eva M. Lonn 교수팀은 ORIGIN-GRACE 연구의 1차 종료점으로 총 경동맥(common carotid), 분지 경동맥(bifurcation), 내 경동맥(internal carotid artery) 등 총 12개 부위의 연간 경동맥 변화를 평가했다. 2차 종료점으로는 총 경동맥 4개 부위와 총 경동맥 및 분지 경동맥 8개 부위의 연간 경동맥 변화에 대한 평가가 이뤄졌다.
1차 종료점(12개 부위 경동맥) 연간 변화는 인슐린 글라진군이 0.0234 ± 0.0015로 표준요법군의 0.0264 ± 0.0015에 비해 -0.0030 ± 0.0021 정도의 진행억제 효과를 보였으나 통계적으로 유의미한 차이는 아니었다(P=0.145). 하지만, 2차종료점이었던 총 경동맥 4개 부위에 대한 평가에서는 인슐린 글라진군의 연간 변화가 0.0126 ± 0.0012로 표준요법군의 0.0158 ± 0.0012와 비교해 -0.0033 ± 0.0017의 차이를 나타내면서 유의한 진행억제 효과를 보고했다(P=0.049).
총 경동맥과 분지 경동맥 8개 부위에 대한 평가 역시 0.0209 ± 0.0015 대 0.0254 ± 0.0015로 -0.0045 ± 0.0021의 차이를 보이면서 유의한 효과로 귀결됐다(P=0.032). 1차 종료점의 중립적 효과에 이어 2차 종료점, 즉 일부 경동맥 부위에서 유의한 동맥경화 진행억제 또는 지연 효과가 확인된 것이다.
“장기적 심혈관 안전성 확인”
연구팀은 이번 하위분석 결과에 대해 “정상혈당을 목표로 하는 인슐린 글라진 요법이 좋은 내약성과 함께 공복혈당, 당화혈색소, 중성지방을 유의하게 감소시켰으며 CIMT의 진행을 억제하는데 일관된 효과를 나타내는 등 혜택을 시사했다”고 밝혔다.
특히 “ORIGIN-GRACE의 결과는 심혈관과 관련한 인슐린 글라진의 안전성을 확인해준 것”이라며 “아직 명확한 결론은 아니지만, 혈관질환 진행에 미치는 인슐린 글라진의 혜택 가능성을 시사한다”고 부연했다.
이상돈 기자 sdlee@monews.co.kr
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