SGLT-2 억제제는 신장에서 포도당의 재흡수를 감소시켜 혈당을 떨어뜨리는 기전이다. SGLT-2는 신장의 근위세뇨관의 S1 세그먼트에 주로 분포하며 신장에서 포도당 수송에 주 역할을 한다고 알려져 있다. 최초의 개발물질은 필로리진(Phlorizin)이다. 1835년 사과나무 껍질에서 추출된 이물질은 동물실험에서 저혈당 없이 식전 식후 혈당을 감소시켰지만, 체내에서 빨리 분해되고 위장관에서 잘 흡수되지 않는 등의 문제가 있어 약제로 개발되지 못했다.

최근 개발된 SGLT-2 제제들은 필로리진과 구조가 유사한 글리코시드 성분으로 SGLT-2에 선택적으로 결합해 여과된 포도당이 신세뇨관에서 재흡수되는 것을 막아 당뇨를 유발해 혈당을 떨어뜨리고 약 200~300kcal 정도의 손실로 인해 체중감소 효과도 기대할 수 있는 것으로 알려져 있다.

지금까지 개발된 물질은 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진 등이 있으며 이중 카나글리플로진은 미국허가를 획득하면서 가장 앞서고 있다.

*카나글리플로진
기존에 메트포르민을 복용하고 있는 755명의 환자를 대상으로 52주간 시행된 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조 3상임상에서 카나글리플로진은 A1C를 시타글립틴과 비슷하게 감소시키는 것으로 나타났다.

52주째 평가에서 카나글리플로진은 A1C를 1.03%, 시타글립틴은 0.66% 감소시킨 것으로 나타났다. 이와 함께 카나글리플로진은 체중, FPG, 수축기혈압, HDL-C 등에서도 효과가 있었다. 하지만 중성지방과 LDL-C는 높아지는 것으로 나타났다. 전반적인 유해반응률은 카나글리플로진군 76.7%, 시타글립틴군 77.5%로 유사하게 나타났다. 하지만 중증 유해반응은 6.4%, 5.6%, 유해반응으로 인한 약물복용 중단율은 각각 5.3%, 2.9%로 카나글로플로진군이 높았다.

카나글리플로진군에서 가장 두드러지게 나타났던 유해반응은 생식기 감염으로 여성에서는 15.3%, 남성에서는 9.2%에서 나타났다. 시타글립틴군에서는 각각 4.3%, 0.5%였다. 이외 요로감염(4% vs 5%), 저혈당혈증(43.2% vs 40.7%)에서 큰 차이는 보이지 않았다.

*디파글리플로진
546명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 다파글리플로진 2.5, 5, 10mg, 위약 군으로 나눠 2년을 관찰한 결과 각각의 A1C는 0.48%, 0.58%, 0.78% 감소했고 위약군은 0.02% 증가했다. 특히 FPG는 각각 19.3mg/dL, 26.4mg/dL, 24.5mg/dL 감소했고 위약군은 10.4mg/dL 감소하는데 그쳤다. 이 연구에서 다파글리플로진 5mg군에서 방광암이 한 건 발생했는데 다른 그룹에서는 없었다. 유방암은 10mg군에서 한 건이 발생했고 역시 다른 용량에서는 발생하지 않았다.

*엠파글리플로진
지난해 미국당뇨병학회(ADA)에 따르면, 엠파글리플로진(BI10773)은 90주간 관찰연구에서 단독요법이나 메트포르민 병용요법 모두 A1C, FPG, 체중을 감소시킨 것으로 나타났다. 발표된 연구는 2상b임상으로 오픈라벨 확장 연구로 제2형 당뇨병 환자 659명을 대상으로 12주 치료 후 추가적으로 78주의 치료를 진행했다. 환자들은 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 단독군과 메트포르민 병용군, 메트포르민 단독군, 시타글립틴+메트포르민군으로 분류했다.