비알코올 지방간질환(NAFLD)의 유병률은 일반적으로 20~30%로 보고되고 있는데 비만이거나 당뇨병이 있는 환자에서는 70~90%로 매우 높다. 따라서 NAFLD는 그동안 대사증후군의 표현형 중 하나로 간주돼왔다. 그러나 최근에는 NAFLD가 제2형 당뇨병과 심혈관질환, 고혈압, 신질환 발생 등의 독립적인 위험인자인 것으로 밝혀지고 있다. 따라서 NAFLD 자체는 일반적으로 양호한 경과를 보인다 하더라도 각종 동반질환에 의한 사망 위험이 높아질 수 있다.

대한간학회 진료지침에서는 “NAFLD 환자군은 정상 대조군에 비해 전체 사망률이 높고 가장 흔한 사망 원인은 심혈관질환이며, 비알코올 지방간염(NASH) 환자에서는 간질환 관련 사망률이 증가한다”고 설명하고 있다.

그러나 NAFLD 환자에서 다른 동반 질환 유무를 파악하기 위한 선별검사가 필요한지에 대한 근거는 명확하지 않다. 때문에 이번 지침에서 권고사항에 포함되지는 않았지만 본문에서 “대사 질환은 NAFLD와 달리 질병의 진행이나 합병증 발생을 막는 효과적인 치료법이 존재한다”면서 “영상학적으로 우연히 간의 지방 변화가 발견된 경우 대사증후군, 제2형 당뇨병 및 관상동맥질환에 대한 검사를 고려해볼 수 있다”고 기술됐다.

생활습관 개선, 지속성 떨어져
NAFLD 치료에서 가장 중요한 것은 생활습관 교정이다. 과체중 혹은 비만한 NAFLD 환자에서 식이 및 운동요법에 의한 체중 감량은 간 내 지방을 감소시키기는 것으로 알려져 있다. 지침에서는 간 내 염증을 호전시키기 위해 7~10% 이상 체중 감량이 필요 하다고 제시했다. 이에 적극적인 생활습관 개선 요법으로 총 에너지 섭취량 감소와 더불어 저탄수화물 및 저단순당 식이교육을 권장, 일주일에 2번 이상, 1회에 최소 30분 이상 운동할 것을 권고하고 있다.

그러나 치료를 시작한 환자 중 절반 이하에서만 목표 체중 감량에 성공하고, 치료에 성공했던 환자에서도 대부분 일정 시간이 지나면 다시 원래의 체중으로 돌아가 지속성이 떨어져 생활습관 개선만으로는 어려움이 크다.
문제는 NAFLD나 NASH에 대한 약물 치료 종류가 많지 않고, 강력한 치료 효과를 보이거나 안전성이 확립된 약물이 없다는 것이다.

한림의대 박상훈 교수(한림대강남성심병원 소화기내과)는 “질환의 진행 속도가 느려 자연경과와 비교가 어렵고 비교적 양성 질환이기 때문에 부작용이 있을 것으로 추정되는 약제의 임상시험을 쉽게 시작하지 못하고 있다”면서 “생활습관 개선과 더불어 안전하고 부작용이 적은 약제를 개발해 치료에 활용할 수 있도록 해야 한다”고 강조했다.

약물 치료 타깃은 크게 두 가지로 나뉜다. 하나는 병의 원인이 되는 간내 지방을 줄여 지방간염을 호전시키는 것이고, 하나는 간내 지방은 줄이지 않으면서 산화스트레스나 인슐린 저항성, 염증성 사이토카인 등을 호전시켜 지방간염을 치료하는 것이다.

비타민 E, 피오글리타존 사용 가능
항산화제는 지방간염을 악화시키는 산화스트레스를 감소시키고 염증성 사이토카인을 줄여 지방간염 치료에 효과가 있을 것으로 기대돼왔다. 대표적인 예로 비타민 E가 있다. 비타민 E는 단기간 소규모 연구나 무작위 연구에서 ALT 호전과 간 내 지방 감소 및 염증 개선 효과를 보였다. 그러나 최근 발표된 메타분석에서는 NASH 치료에서 간 조직소견을 개선하지 못했다. 또 하루 400IU 이상 장기 고용량 투여가 사망률을 증가시키는지에 대해서는 일관된 연구 결과가 없고, 최근 대규모 연구에서 대조군 대비 전립선암 발생 위험이 17% 증가하는 등의 안전성 문제가 있다.

피오글리타존은 지방조직과 근육, 간에서 인슐린 저항성을 개선하고, 염증을 억제하는 아디포넥틴 분비를 촉진해 간내 지방을 감소시키며, 간세포 손상을 막는 역할을 한다. 다수 연구에서 조직 검사로 확인된 NAFLD 환자에서 ALT 수치를 호전시키고 간 내 지방 침착 및 염증 소견을 개선시키는 효과를 보고하고 있다. 그러나 적절한 투여 기간이나 치료 용량, 장기간 치료 시 부작용에 대한 연구는 아직 부족하며, 피오글리타존 치료를 중단하면 대부분 환자에서 지방간염이 재발된다.

이에 권고문에서는 비타민 E와 피오글리타존을 NAFLD 환자에 사용할 수 있다고 하면서도 안전성 우려나 추가 연구 필요성을 언급했다. 또 메트포르민과 스타틴, 오메가-3는 NAFLD 치료제로 권고하지 않았다. 단 스타틴은 고지혈증 동반 NAFLD 환자에서 심혈관계 합병증을 감소시키기 위해, 오메가-3는 고중성지방혈증 치료를 위해 고려할 수 있다고 했다. 우루소데옥시콜산(UDCA)과 펜톡시필린은 본문에서만 언급되고 권고문에는 포함되지 않았다.

알코올 간질환(ALD)은 지방간과 간염, 간경변증, 간암 등 다양한 범주를 포함하는 질환군으로 서구권에서는 간병변증의 가장 큰 원인으로 지목되고 있다. 상습적으로 과음하는 사람 중 15~30%는 일생동안 알코올 간견병증이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 전반적인 생존율이나 자연 경과는 비알코올 간경변증보다 불량하다. 알코올 간경변증 환자 중 37.6%는 1년 이내 비대상성 변화를 보이고, 간세포암 발병률은 7~16%다. 진행된 간경변증에서 평균 생존기간은 1~2년에 불과하고, 5년 생존율도 23~50%이며, 사망 위험은 일반 인구집단보다 적게는 5배, 많게는 30배 높다. 따라서 ALD는 하나의 질병이라는 인식과 더불어 빠른 치료가 필요하다.

ALD 치료의 기본은 단주와 절주
대표적인 ALD 위험인자는 음주량과 음주 습관이다. 대한간학회 진료지침에서는 순수 알코올 양을 기준으로 남성은 하루 40g, 여성은 하루 20g 이상 음주가 알코올 간손상 위험을 증가시키는 것으로 보고 있으며, 매일 음주하거나 폭음하는 습관도 ALD 위험을 높이므로 이를 피해야 한다고 강조하고 있다.

만성 바이러스 간염 환자는 바이러스와 알코올의 조합이 간을 더 많이 손상시킬 수 있어 반드시 금주가 필요하다. C형간염 환자에서는 간경변증과 간암 발생 위험이 증가하고, 인터페론 치료에 대한 반응은 감소된다. 또 알코올은 직접적으로 숙주세포의 대사와 유전자 발현에 영향을 끼치고 바이러스 유전자의 발현과 복제를 증가시키기 때문에 B형간염 환자에서도 음주는 나쁜 영향을 미친다.

때문에 단주와 절주는 ALD 치료의 가장 기본이자 생존에 가장 중요한 사항으로 꼽힌다. 지침에서는 약물치료로 바클로펜과 아캄프로세이트를 권고하고 있다.

바클로펜은 강직 조절에 사용되는 약제로 간경변증 환자를 대상으로한 연구에서 12주 치료 시 부작용 없이 알코올 갈망을 줄여주는 것으로 나타났다. 아캄프로세이트는 금단과 갈망을 감소시키는 역할을 하기 때문에 알코올 의존 환자의 금단 이후 단주 유지에 효과적이다. 날트렉손도 알코올 의존 환자에서 재발률을 낮추고 단주일을 증가시키는 효과를 가지고 있지만 독성 간손상 가능성이 있어 ALD 환자 치료에는 적절하지 않다.

알코올 금단 증후군 치료에는 작용 시간이 긴 벤조디아제핀 사용이 권장된다. 권고문에는 포함되지 않았으나 금단이 심한 환자나 노인, 최근 두부 외상을 겪은 환자, 간부전이나 호흡부전이 나타나는 환자, 기타 심각한 내과 질환이 있거나 고도 비만인 환자에서는 작용 시간이 중간 정도인 로라제팜 사용을 고려할 수 있다. 또 알코올 사용장애 환자에서는 티아민 결핍으로 인한 인지기능 저하가 흔히 나타나므로 금단을 보이는 환자에게는 티아민을 100~300㎎/일 투여하는 것도 좋다.

중증 환자엔 스테로이드 또는 펜톡시필린
예후가 매우 불량할 것으로 예상되는 중증 알코올 간염 환자에서는 스테로이드 치료가 권장된다. 치료 기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만 염증 유발 사이토카인의 전사를 감소시키는 것으로 추정되고 있다.

15개 연구를 분석 검토한 코크란 리뷰에서 스테로이드 사용이 생존율 향상에 도움을 주지 않는 것으로 나타났으나, 삐뚤림 현상이 낮은 연구만 대상으로 했을 때 MDF(Modified Discriminant Function)가 32점 이상이거나 간성뇌증이 있는 환자에서 스테로이드가 생존율을 향상시켰다. 단 상부위장관출혈이나 신부전, 췌장염, 조절되지 않는 간염이 있는 환자에서는 통상적으로 스테로이드가 사용되지 않는 점을 유의해야 한다.

스테로이드 대신 펜톡시필린 400㎎을 하루 3회씩 28일간 투여하는 방법도 고려할 수 있다. 펜톡시필린은 감염이나 신부전이 있는 환자에도 투여할 수 있다는 장점이 있다.

그러나 두 약물 중 어떤 약물이 더 효과적인지는 알 수 없으며, 스테로이드와 펜톡시필린 병용요법이 각 약제의 단독치료보다 효과적인지에 대한 근거는 없다. 스테로이드에 반응이 없을 것으로 판단되는 환자에서 펜톡시필린으로 조기에 교체했을 때와 스테로이드를 지속적으로 사용했을 때 생존율에 유의미한 차이는 확인되지 않았다.

금주보다 더 좋은 치료제는 없어
최근 다양한 약물들이 ALD 치료제로 시도되고 있지만 뚜렷한 성과는 보이지 않고 있다. 프로필티오우라실은 간조직 소견이나 전체 혹은 간 관련 사망률 개선이 뚜렷하게 관찰되지 않았고, 콜히친은 부작용 대비 효과를 입증하지 못했다. 다가불포화레시틴(PUL)은 부작용이 적지만 효과를 입증하기 위해서는 추가 연구가 필요하고, 메타독신도 임상적인 의미가 불분명해 ALD에서 권장되기 어렵고, 후속 연구가 있어야 한다.

대한간학회 춘계학술대회에서 미국 노스캐롤라이나의대 Ramon Bataller 교수는 ALD에서 타깃 치료의 필요성에 대해 강의했다. 그는 알코올 간독성과 같은 위독한 상태의 환자 치료와 단주가 불가능한 환자에서 질병 진행 예방, 단주에 성공한 ALD 환자에서 질병의 가역성 촉진 등의 측면에서 새로운 병리 생리학적 타깃 치료제 개발이 매우 시급하다고 말했다.

그러나 “ALD 환자에서 단주보다 더 나은 치료제를 발견하는 것은 불가능하다”면서 “소화기내과 의사들은 반드시 좋은 심리기술을 갖춰 환자의 금주를 촉진하도록 해야 한다”고 강조했다.

ALD와 NAFLD 구분 기준은?
알코올 간질환과 비알코올 지방간질환을 구별하는 유의한 알코올 섭취량 상한선은 아직 근거가 마련돼 있지 않아 연구마다 순알코올량으로 하루 10~40g으로 다양하게 정의하고 있다.

미국간질환연구연합과 미국소화기학회, 미국소화기관련학회가 지난해 공동으로 발표한 비알코올 지방간질환 진료지침에서는 최근 발표된 비알코올 지방간염 관련 연구를 토대로 유의한 알코올 섭취량을 최근 2년간 일주일에 남자는 210g, 여자는 140g을 초과하는 경우로 정의했다. 또 자가 보고에서는 소비량이 정확하게 파악되지 않을 수 있으므로 환자의 가족이나 가까운 친구 등을 통해 확인하는 것이 필요하다고 했다.

대한간학회는 현재까지 간 손상을 일으키는 알코올 상한 용량에 대해 인종간 차이가 보고된 바 없고, 향후 연구 결과의 국제적인 비교를 용이하게 한다는 점에서 미국 진료지침에서 사용된 정의를 임상 진료 및 연구에 사용할 것을 권고했다.

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1. 비알코올 지방간질환의 정의 및 자연 경과
비알코올 지방간질환은 유의한 알코올 섭취(남자 주당 210g, 여자 주당 140g 초과), 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상의학 검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소견을 보이는 질환이다.

조직학적으로는 비알코올 지방간, 비알코올 지방간염, 비알코올 지방간연관 간경변증으로 구별하며 비알코올 지방간질환이란 이들을 포괄하는 진단명이다. 조직학적으로 비알코올 지방간으로 진단된 경우 15-20년간 1% 정도의 환자에서 간경변증으로 진행하지만, 비알코올 지방간염으로 진단된 경우에는 14년간 10% 정도의 환자에서 간경변증으로 진행한다.

비알코올 지방간질환은 비만, 당뇨병, 대사증후군, 이상지질혈증 등의 대사 질환들과 잘 동반되며, 이에 따라 1) 비알코올 지방간질환 환자군은 정상 대조군에 비해 전체 사망률이 높고 2) 가장 흔한 사망원인은 심혈관 질환이며 3) 비알코올 지방간염 환자에서는 간질환 관련 사망률이 증가한다.

2. 비알코올 지방간질환의 진단
비알코올 지방간질환의 진단을 위해서는 바이러스 간염, 알코올 간질환, 약물 유발 간염, 자가면역 간질환, 윌슨병 등의 다른 간질환과 근육질환 등의 감별을 위한 병력 청취 및 검사가 필요하며, 간의 지방증을 확인하기 위하여 일차적인 검사로 복부 초음파검사를 시행한다.

비알코올 지방간과 지방간염은 아직까지 간 조직검사로만 구별할 수 있지만, 최근 NAFLD fibrosis score, transient elastography 등의 검사가 진행된 간섬유화를 발견하는데 도움이 된다고 알려져 있다. 이중 NAFLD fibrosis score는 임상적 또는 생화학적으로 쉽게 측정되는 6개의 표지자(연령, BMI, 당뇨병/내당능이상의 유무, 혈소판 수, 알부민, AST/ALT 비)로 구성되어 있고, 웹사이트(http://nafldscore.com)를 통해서 쉽게 계산할 수 있어 고가의 장비없이 진행된 섬유화를 예측하는데 도움이 된다.

3. 비알코올 지방간질환의 치료
(1) 생활습관 교정
과체중 혹은 비만한 비알코올 지방간질환 환자에서 식이요법 및 운동요법에 의한 체중 감량은 간 내 지방을 감소시킬 뿐 아니라 연관된 대사질환의 관리 면에서도 매우 중요하다. 지방간염 환자에서 간 내 염증을 호전시키려면 7~10% 이상의 체중 감량이 필요하다.

식이요법으로는 총 에너지 섭취량 감소가 가장 중요하며 일반적으로 하루 에너지 섭취량 권고량보다 25% 정도 줄여서 섭취하는 것을 권고한다. 한국인에서 하루 에너지 섭취 권고량은 남자 성인의 경우 약 2000~2500kcal, 여성의 경우 1700~2000kcal이므로 하루에 400-500kcal를 줄이는 것이 적절하다. 또한 한국인 환자들은 서양과 비교하여 탄수화물 섭취량이 상대적으로 많기 때문에 총 에너지 섭취량 감소와 함께 저탄수화물 및 저과당 식이요법을 우선 추천한다.

운동 요법은 일반적으로 유산소 운동(걷기, 조깅, 수영, 자전거 타기 등)을 추천하는 경우가 많으며, 최소 30분 이상의 운동을 일주일에 2회 이상 시행할 것을 권고하고 있다.

(2) 약물 치료
비알코올 지방간질환에서는 각종 당뇨병, 고지혈증 등의 대사질환이 동반되는 경우가 많고, 간질환에 의한 사망률보다 오히려 심혈관계의 사망률이 높아 이에 대한 관리가 필요하다.

비알코올 지방간질환 환자에서 간질환 자체에 대한 약물 치료가 필요한 경우는 조직학적으로 진단된 지방간염 환자 또는 진행된 섬유화가 의심되는 경우이다. 이는 단순 지방증만 있는 환자에서 말기 간질환으로 진행하는 경우는 1% 내외로 극히 드물기 때문이다. 혈청 AST, ALT 값은 질환의 진행 정도와 상관 관계가 적고 치료에 대한 반응도 반영하지 못하기 때문에 약물 치료 개시의 기준이 되기 어렵다.

현재까지 비알코올 지방간염 환자에서 효과가 입증된 약물로는 항산화제인 고용량 비타민 E (800 IU/일)과 인슐린 저항성 개선 약물인 pioglitazone이 있다. 하지만, 이들 약물들은 장기 사용 시 안전성에 대하여 아직 논란이 있어 선별된 환자에서 사용할 것을 추천한다. 최근에는 pentoxifylline이 효과적이라는 보고도 있었으나 아직 많은 수의 환자를 대상으로 한 추가 연구가 필요하다. 기타의 지질강하제, metformin 등이 지방간염 자체에 도움이 된다는 증거는 아직 미약하다.

4. 맺음말
비알코올 지방간질환 환자에서는 간질환에 의한 사망률보다는 심혈관 질환 등 비만과 관련된 질환의 사망률이 높아 생활습관 교정 등 이에 대한 관리가 매우 중요하다. 또한 단순 지방증 환자에서 말기 간질환으로 진행되는 비율은 매우 낮고, 지방간염 치료제들의 장기적인 안전성에 아직 논란이 있어, 간질환에 대한 치료는 진행된 섬유화가 의심되는 환자나 조직학적으로 지방간염의 존재가 확인된 환자에 국한하여 시행하는 것이 바람직하다.