ETV-022, -027, -026, -014, -015 연구
- 6년간 누적 내성률은 1.2% 100명중 한명 꼴

만성 B형간염 환자의 항바이러스 치료에 있어서 내성 발현율은 약을 지속적으로 복용할 수 있느냐를 결정짓는 매우 중요한 요소다. 때문에 가급적 낮은 내성이 입증된 약제를 복용해야 한다. 그런면에서 엔테카비르는 전혀 없지는 않지만 발현율이 낮아 장기간 복용할 수 있는 약물이다.

지금까지 나온 데이터를 종합하면, 엔테카비르는 6년째까지 1.2%의 누적 내성률을 나타낸다. 100명 중 1명 정도에서 내성이 생기는 셈이다.

엔테카비르의 5년 항바이러스 효과 및 내성 데이터는 2008년 아시아태평양간학회(APASL)에서 첫 공개됐고, 같은해 Digestive Disease Week 2009(POSTER No. 1805)에서 6년 데이터가 포스터 형태로 발표된 바 있다.

뉴클레오사이드 치료 경험이 없는 HBeAg 양성(ETV-022)/음성(ETV-027) 만성 B형간염 환자를 분석한 결과, 1년째에는 0.2%의 내성이 나타난다. 또 2년째와 3년째에는 각각 0.5%와 1.2%로 시간이 갈수록 증가하는듯 하다 4년째와 5년째는 모두 1.2%로 더이상 늘어나지 않는다.

2009년 Digestive Disease Week에서 공개된 6년 데이터에서도 엔테카비르 내성은 1.2%로 변화가 없었다. 결과적으로 엔테카비르 내성은 3년까지는 증가하다가 이후부터는 늘어나지 않는다. 더불어 항바이러스 억제 효과를 증명하는 바이러스 불검출률(HBV DNA 300 copies/mL 미만)이 1, 2, 3, 4, 5, 6년째 각각 81%, 83%, 89%, 90%, 93%, 94%로 강력한 항바이러스 억제효과를 입증했다.

하지만 이미 라미부딘을 복용해 내성이 생긴 경우라면 엔테카비르를 복용해도 큰 효과를 기대할 수 없다. 절반 가량은 다시 내성이 생긴다. 라미부딘 치료에 실패한 환자를 대상으로 한 ETV-026, ETV-014, ETV-015 연구를 6년간 분석한 결과, 내성이 발생할 누적 확률은 1년째에 6%, 2년째 15%, 3년째 36%, 4년째 46%, 5년째 51%, 6년째 57%로 시간이 갈수록 증가한다. 바이러스 불검출비률(HBV DNA 300 copies/mL 미만)은 각각 20%, 26%, 34%, 46%, 61%, 40%이다.

홍콩 대학 소화기내과 칭룽 라이 교수는 최근 APASL 2013에서 가진 본지와 인터뷰에서 “엔테카비르는 만성 B형간염 환자들에게 혜택을 주는 약물로 장기적으로 1.2%의 내성률을 보이지만 더이상 늘어나지 않는다는게 중요하다”면서 “특히 아시아 환자들은 내성이 더 적어 장기치료에 따른 임상적 혜택이 큰 약물이다”고 평가한 바 있다.

한편 이번 6년 코호트 관찰 연구의 한계는 치료 경험이 없는 환자들에게 고용량(1mg)을 썼고, 또 각 연구의 모든 환자가 참여하지 않았다는 점과 효과가 있었던 환자는 조기 중단을 했다는 점에서 실제 임상 환경과는 차이가 있을 수 있다.

ETV-022, -901연구
- 아시아 환자 엔테카비르 효과 입증

아시아인을 대상으로 효과도 입증했다. 지난 2010년 미국간학회(AASLD) 연례학술대회에서는 한국인이 포함된 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자 94명에 대한 5년 누적 연구가 발표됐다. 이 연구는 뉴클레오사이드계 항바이러스제 경험이 없는 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자들을 대상으로 엔테카비르 0.5mg와 라미부딘 100mg을 비교한 96주 등록임상 연구(ETV-022)를 5년까지 추적 관찰한 것이다. 연구명은 ETV-901이다. 환자들의 평균나이는 35세로 남성이 80%였으며, 평균 HBV DNA 10 log copies/mL이었다. ALT는 123 U/L이었다.

연구 결과, 엔테카비르 증량 후 바이러스 불검출비률(HBV DNA 300c/mL 미만)은 첫해 59%를 보였다가, 2년째 84%, 3년째 90%, 4년째 93%, 5년째 95%로 시간이 갈수록 증가했다<그림 3>. 간수치 정상화 비율도 각각 첫해 63%였다가 75%, 73%, 87%, 76%를 달성했다. 5년간 내성은 발생하지 않았다.

HBeAg 3년째부터 나타났는데 3년째 23%, 4년째 36%, 5년째 40%로 증가했으며, HBeAg Seroconversion 비율도 각각 10%, 14%, 18%였다. 이 연구에서 나타난 3, 4등급 이상의 이상반응은 12명(13%)에서 나타났으며, 심각한 이상반응도 10명(11%)으로 많았다. 약물복용을 중단한 환자는 한명도 없었다. 최종 사망도 7명이었는데 이중 간질환 관계된 사망은 2명(간질환 1명, 간부전 1명)이었다.

연구팀은 “아시아 환자들에서도 엔테카비르의 항바이러스 효과는 우수했으며, 내성은 발생하지 않았다”면서 “장기치료 시 엔테카비르의 1차 약물의 역할을 다시 한 번 확인했다”고 결론내렸다.

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ETV-901 sub 연구
- 엔테카비르 간조직 개선효과도 입증

미국간학회(AASLD)에는 ETV-901 연구에 참여한 57명을 대상으로 장기간 간조직 상태를 평가한 연구결과과 발표됐다. 901 연구에 참여한 환자군은 3개의 연구(ETV-022, ETV-027 및 ETV-901)에서 평균 6년간 엔테카비르를 복용했으며, 간생검(biopsy)을 받았다.

그 결과, 57명 환자의 96%인 55명의 간 조직 소견이 향상됐다. 또한 환자 중 88%(57명 중 50명)는 간섬유증이 감소한 것으로 나타났다. 아울러 평가가 가능한 간 생검 대상자 중 전원(57명) 모두 바이러스 수치가 측정 불가능한 수준(HBV DNA 300copies/mL 미만)으로 감소됐다.

동시에 일본의 만성 B형간염 환자들을 대상으로 실시한 ETV-060 공개 롤오버 연구에 대한 간 조직 소견 연구결과도 나왔다. 이 연구는 2개의 2상임상 연구(ETV-053, 052)에서 치료 경험이 없는 37명의 환자들과 엔테카비르를 최소 3년 동안 복용한 후 간 생검을 받은 환자 중 라미부딘에 내성이 있는 27명의 환자들을 대상으로 실시된 것이다.

64명의 환자 중 치료 경험이 없는 환자의 100%(37명 중 37명)와 라미부딘 내성이 있는 환자 중 89%(26명 중 23명)가 간조직 소견이 호전됐으며, 치료 경험이 없는 환자의 47%(36명 중 17명)와 라미부딘 내성이 있는 환자 중 32%(25명 중 8명)에서 간섬유증이 호전된 것으로 나타났다.
ETV-048 연구
- 비대상성 간경변 환자들에도 효과 뛰어나

비대상성 간경변증은 만성 B형간염에 의한 염증을 비롯한 만성 염증으로 인해 심한 간 손상이 발생하는 것이 특징이다. 만성 B형간염 환자의 15~25%가 간 합병증으로 인해 사망하는 것으로 추산되고 있다. 현재 비대상성 간경변 환자의 평균 생존기간은 2~3년으로, 환자의 28%만이 5년 이상 생존하는 현실이다. 비대상성 간경변증이 있는 만성 B형간염 환자의 치료는 아직 의학적으로 해결되지 않은 분야로서, 이러한 환자들은 간이식이 필요하기도 하다.

엔테카비르는 이같은 난치성 질환에 대해서도 뛰어난 항바이러스 억제효과가 있다. 2009년 미국간학회(AASLD)서 발표된 ETV-048 연구에 따르면, 24주째에 엔테카비르군의 49%(49/100명), 아데포비어군의 16%(15/91명)에서 바이러스 수치가 검출한계 미만에 도달했다. 48주째에는 각각 57%(57/100명), 20%(18/91명)로 상승했다.

치료시작 시점에서 ALT가 상승되어 있던 환자의 경우, ALT가 정상화된 환자비율이 엔테카비르군에서 24주와 48주째에 59%(46/78)와 63%(49/78)인데 비해, 아데포비어군에서는 각각 39%(28/71)와 46%(33/71) 이었다. 또한, 엔테카비르군 100명 중 66%가 24주째 Child-Pugh Score의 변화가 없었으며, 32%의 환자는 Child-Pugh Score가 2점 이상 낮아졌다. 48주째에는 각각 61%와 35%에서 같은 결과가 나타났다.

이에 비해 아데포비어군은 24주째 71%의 환자에서 Child-Pugh Score의 변화가 없었고, 24%에서는 2점 감소했으며, 48주째에는 각각 67%와 27%에서 같은 결과가 나타났다.

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DEFINE 연구
- 엔테카비르 아데포비어 병용시 바이러스 억제율 43.3%

가장 최근에 발표된 연구로는 라미부딘 내성 환자에 있어서 엔테카비르·아데포비어 병용 치료가 라미부딘·아데포비어 병용군보다 더 뛰어난 치료 효과를 보인다는 연구도 있다. 연구명은 DEFINE으로 지난 2012년 대한간학회(KASL) 춘계학술대회에서 처음 공개됐으며, 이어 같은해 미국간학회(AASLD)에서도 발표됐다.

이 연구는 부산대병원 허 정 교수(소화기내과)를 필두로 한국, 홍콩, 대만, 인도 등 77개의 연구기관과 BMS본사가 공동으로 진행한 글로벌 임상이다. 한국인이 76%나 참여했다. 연구 디자인은 라미부딘 내성인 16세 이상 만성 B형간염 환자 416명을 엔테카비르(1mg)+아데포비어(10mg) 병용군, 라미부딘(100mg)+아데포비어(10mg) 병용군, 엔테카비르1mg 단독군 등 모두 세 군으로 나누는 방식으로 진행했으며 관찰기간은 96주간이었다.

1차 종료점은 48주가 지난 시점에서 각군의 HBV DNA가 50IU/mL 이하로 되는 비율을 측정하는 것이었으며, 또 96주 시점에서는 엔테카비르+아데포비어 병용군과 아데포비어+라미부딘 군에서의 바이러스 변화율을 측정했다.

연구결과 48주후 HBV DNA가 50IU/mL 미만으로 감소된 비율은 엔테카비르+아데포비어군에서 25.4%였으며, 아데포비어+라미부딘 병용군에서는 19.7%였다. 96주 후에는 각각 43.3%와 28.5%로 두 군간의 월등한 차이를 보였다.

그외에 평가한 96주 시점에서 간기능(ALT) 정상화 비율은 각각 76.9%와 79.7%로 서로 유사했으며, e항원 Seroconversion 비율은 각각 7.2%, 5.2%로 엔테카비르+아데포비어 병용군에서 높았다. HBsAg 소실률은 모두 0%였다. 전체적인 이상반응은 76.1%, 80.0%로 특정군에서 특이한 이상반응이 보고되지 않았다.

한편 이번 연구는 라미부딘 내성을 대상으로 한 엔테카비르 아시아 연구로는 최대 규모로 임상적 가치가 매우 중요한 것으로 평가받고 있다. 현재 저널 등재를 추진중이다.

국내 시판 후 조사결과
- 중대한 유해사례 발현율 0.27%

엔테카비르는 국내 시판후 데이터도 있어 처방시 참조할 수 있다. 국내에서 재심사를 위해 6년동안 3367명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적 조사결과 이상반응 발현율은 인과관계와 상관없이 7.57%(255/3367명, 380건)로 보고됐다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 1.60%(54/3367명, 67건)로 피로가 0.30%(10/3367명, 10건)로 가장 많았고, 그 다음은 상복부통 0.24%(8/3367명, 8건), 가슴쓰림 0.21%(7/3367명, 8건), 소화불량 0.18%(6/3367명, 6건), 오심 0.12%(4/3367명, 4건) 등의 순으로 나타났다.

또한 중대한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.27%(9/3367명, 19건)로 간신생물 0.15%(5/3367명, 5건), 복강내출혈, 복수 각 0.03%(1/3367명, 2건), 문맥압 항진 위병증, 복통, 위장관출혈, 담관염, 간성뇌증, 비중격편위, 패혈증, 눈꺼풀피부질환, 위혈관종, 만성 부비동염 각 0.03%(1/3367명, 1건)로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.58%(188/3,367명, 253건)로 가슴쓰림 0.65%(22/3367명, 23건), 감기 0.62%(21/3367명, 21건), 상복부통 0.30%(10/3367명, 10건), 기침, 간신생물 각 0.24%(8/3367명, 8건), 가려움증 0.21%(7/3367명, 7건), 가슴통증 0.18%(6/3367명, 6건), 변비, 복통, 허리통증 각 0.15%(5/3367명, 5건), 복부불쾌감, 콧물 각 0.12%(4/3367명, 4건) 등의 순으로 보고됐다.