급성 악화는 COPD 환자의 이환율 및 사망률 증가의 원인이 되며, COPD 환자의 급성 악화에 호흡기 병원균 감염이 관여하고 있는 것으로 보고되고 있다. 이중맹검·무작위·대조군 방식의 임상연구를 통해 안정형의 COPD 환자들이 목시플록사신 400mg(573명) 또는 위약군(584명)으로 배정돼 5일간의 치료를 받았다. 치료는 8주마다 반복됐으며 총 6회 이뤄졌다. 1차 종료점은 무작위 배정부터 48주까지의 악화 발생빈도를 평가했다.
48주간의 관찰결과, 치료받은 환자들(per protocol population)에 대한 분석에서 평균 악화 발생비율이 목시플록사신군 0.75 대 위약군 0.88로 유의한 차이가 있었다. 목시플록사신군의 악화 발생 상대위험도는 위약군에 비해 25% 낮았다(odds ratio 0.75, P=0.046).
배정된 전체 환자들(intention to treat population)에 대한 분석에서는 평균 악화 빈도는 0.88 대 0.94로 역시 목시플록사신군이 낮은 수치를 보였다. 목시플록사신군의 악화 위험도는 위약군에 비해 19% 낮았으나, 통계적 유의성에 근접한 상태에서 우위를 보였다(odds ratio 0.81, P=0.059).
입원율, 사망률, 폐기능 등에서는 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다. 치료기간 동안 약제에 대한 민감도는 변화 없이 일관된 결과를 유지했다. 전반적인 부작용 발생빈도는 두 그룹이 비슷한 가운데, 약물 관련 부작용은 위장관 장애로 인해 목시플록사신군이 높은 빈도를 나타냈다.
항생제 치료로 급성악화 빈도·중증도 개선
- COPD·만성기관지염 악화 40~50%가 세균 감염과 관련
- 항생제 치료로 기도 병원균 수치 줄이고 새로운 균주 감염 예방
항생제 치료를 통해 만성 호흡기질환 환자의 급성악화를 막거나 개선할 수 있다는 일련의 연구결과들이 주목받고 있다. PULSE와 MOSAIC 연구가 대표적인데, 플루오로퀴놀론계 항생제 목시플록사신 치료를 통해 COPD와 만성 기관지염 환자의 급성악화가 예방 및 개선된 것으로 보고됐다.
지난 2010년 Respiratory Research에 게재된 PULSE 연구에서는 COPD 환자에서 목시플록사신 주기요법의 악화 감소효과가 제시됐다. 연구팀에 따르면, COPD 환자에서 호흡기 감염균의 역할이 규명돼 왔는데 악화의 40~50% 정도가 세균 감염과 연관돼 있다. 따라서 COPD 환자에서 항생제 치료를 통해 기도의 병원균 수치를 감소시키거나 새로운 균주의 감염을 막음으로써 악화의 빈도와 중증도를 줄일 수 있을 것이라는 게 연구팀의 설명이다.
연구팀은 목시플록사신의 간헐적 주기요법을 통해 COPD 환자의 악화 빈도를 줄일 수 있는지를 검증코자 했다. 안정형의 COPD 환자들을 목시플록사신 400mg 또는 위약군으로 배정해 8주 단위로 48주간 치료·관찰한 결과, 목시플록사신군의 평균 악화 발생비율이 대조군에 비해 낮았다. 연구팀은 “목시플록사신의 간헐적인 주기요법을 통해 위약군 대비 악화 위험을 20%(ITT), 25%(PP)에 이어 45%(PP patients with purulent/mucopurulent sputum at baseline)까지 줄일 수 있었다”며 “예상치 못했던 부작용이나 내성을 발현의 근거는 없었다”고 밝혔다.
한편, 지난 2004년 Chest에 발표된 MOSAIC 연구에서는 목시플록사신 치료를 통해 만성 기관지염 환자의 급성 악화를 개선할 수 있는 것으로 보고됐다. 45세 이상 연령대의 만성 기관지염 환자들을 대상으로 목시플록사신의 임상결과 개선효과를 표준 항생제 요법과 비교한 결과, 목시플록사신의 임상 치료율이 대조군에 비해 우수한 것으로 나타났다<아래 박스기사>.
PULSE 효과 2차 종료점
- SGRQ 증상중심 평가에서 목시플록사신군이위약군보다 높게 나타나
PULSE 연구에서 2차 효과 종료점을 평가한 결과 목시플록사신군과 위약군 모두에서 향상된 것으로 나타났다. 48주째 프로토콜 치료(PP EOT)군 분석에서 평균 SGRQ(St George's Respiratory Questionnaire) 점수는 목시플록사신군이 4.8, 위약군이 3.5점 감소했다. 전체 치료(ITT)군을 분석했을 때는 각각 4점, 2.8점이 감소했다.
특히 SGRQ 증상 중심(SGRQ symptom domain)으로 평가했을 때는 4점 이상 개선, 8점 이상 개선된 환자수가 PP EOT, ITT 모두에서 목시플록사신군이 유의하게 높았다. 하지만 이외 추가적인 효과는 보이지 못했다. 입원 및 사망률, 폐기능, 건강상태 등에서는 목시플록사신과 위약군에서 비슷하게 나타났다.
프로토콜 치료군(PP EOT)의 입원율은 목시플록사신군 15.9%, 위약군 14%로 비슷했고, 전체 치료군(ITT) 분석에서도 각각 23%, 23.4%로 비슷했다. 양 군의 사망률은 48주째 목시플록사신군에서 0.3%, 위약군에서 0.8%였지만, 차이가 없었다.
[전문가 논평]
COPD 급성 악화 환자에 항생제·스테로이드 병용
- 스테로이드 단독 사용보다 악화 재발 시기 지연
유철규 서울의대 교수 / 서울대병원 호흡기내과
COPD는 기도저항의 증가와 폐실질의 파괴로 인해 폐 탄성이 소실돼 비가역적인 기도폐쇄를 보이는 질환으로서, 서서히 진행하는 특징을 가지고 있다. COPD의 치료 목표는 증상의 완화(증상 완화, 운동능력 향상, 건강지표 호전)와 위험성의 감소(질병진행의 예방, 급성악화의 예방과 치료, 사망률의 감소)로 구성되어 있다. 많은 연구결과로 COPD의 급성 악화가 삶의 질을 저하시키고, 폐기능 감소속도를 증가시키며, 사망의 중요한 원인임이 알려지면서 최근에 급성 악화의 치료와 예방에 관심이 집중되고 있다.
COPD의 급성 악화 치료에서 근간을 이루고 있는 스테로이드와 항생제 중 스테로이드의 사용은 널리 인정되고 있다. 그러나 COPD의 급성악화 치료에서 항생제의 역할에 관해서는 이견이 있는 실정으로, 2006년의 코크란 리뷰의 메타분석에서는 COPD 급성악화의 정도가 중등도 이상이고 농성객담과 기침이 증가된 경우에는 항생제가 효과적이었다는 결론을 제시하고 있지만, 그와 상반된 결과를 제시하는 연구도 많이 보고됐다.
이런 이견에도 불구하고, 많은 치료지침에서 호흡곤란의 악화, 객담양의 증가, 농성객담의 증가를 모두 동반하는 Anthonisen type I 악화일때 항생제의 사용이 강력하게 추천되고 있다. 항생제의 선택은 지역과 COPD의 중등도에 따라 다양하게 추천되고 있다. Anthonisen type I COPD 급성 악화의 치료에서 목시플록사신의 효과는 2004년의 MOSAIC 연구와 2012년의 MAESTRAL 연구에 의해 잘 알려져 있다.
급성 악화때 항생제 치료로 기관지내의 원인균이 완전히 제거된 환자에서는 다음 급성 악화의 발생이 지연된다는 사실이 오래전부터 제시됐고, 최근에 네덜란드에서 시행된 대규모 코호트연구에서도 COPD의 급성 악화때 스테로이드와 항생제를 사용한 경우에 스테로이드만 사용한 경우에 비해 다음 급성 악화의 발생시기가 지연됨이 관찰됐다. 이는 항생제의 사용이 급성 악화를 예방 또는 지연하는 효과가 있을 수 있음을 시사하는 소견이라 하겠다.
이런 효과의 기전은 정확하게 밝혀져 있지는 않지만, fall and rise 가설로 설명되고 있다. 즉, 세균성 급성 악화는 기관지내에 역치 이상의 세균이 존재할 때 발생하는데, 항생제 치료로 세균이 역치 이하로 감소하면 증상이 호전됐다가, 다시 역치 이상으로 증가하면 급성 악화가 발생한다는 가설이다. 따라서 세균이 완전히 제거되면 역치 이상으로 균이 증가하는데 많은 시간이 걸리기 때문에, 다음 급성 악화의 발생이 지연된다는 것으로 설명하고 있다. 이 가설은 만성적으로 기관지내에 세균이 집락화되어 있고 급성악화가 빈번하게 발생하는 환자에서 급성 악화의 기전을 잘 설명해 주는 가설이다.
항생제를 사용할 때 항상 고려해야 하는 점은 항생제 사용으로 인해 발생하는 내성균주의 출현이다. 따라서 항생제를 이용해 COPD 급성 악화를 예방하기 위해서는 내성균주의 출현을 최소화하면서 기관지내 집락균을 박멸해서 급성 악화의 예방효과를 최대화하는 것이 이상적인 방법이다.
PULSE 연구는 목시플록사신을 8주마다 5일간 투여하고 48주간 급성 악화의 발생을 비교한 연구로서, 목시플록사신의 간헐적인 주기요법으로 급성 악화의 위험성을 줄일 수 있음을 제시한 연구이다. 최근에 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마신등의 마크로라이드 계통의 항생제를 사용하면 COPD의 급성 악화가 예방된다는 무작위 이중맹검 연구결과가 발표됐다.
아직 정확한 기전은 밝혀져 있지는 않지만, 오래전부터 잘 알려져 있는 마크로라이드 계통 항생제의 면역조절기능에 의한 것으로 추측하고 있다. 마크로라이드를 이용한 예방요법에서는 항생제를 매일 복용해야 하기 때문에 항생제 자체의 부작용이 발생하고, 내성균주 출현의 위험성이 높은 단점이 있다.
이에 비해 목시플록사신의 간헐적인 주기요법은 8주동안에 5일만 항생제를 복용하고 나머지 기간은 항생제를 복용하지 않기 때문에 항생제 자체의 부작용과 내성균주 출현의 위험성을 최소화하는 장점을 가지고 있어, 실제 임상에서 환자진료에 적극적으로 활용될 수 있는 좋은 방법으로 생각된다.
48주간의 관찰결과, 치료받은 환자들(per protocol population)에 대한 분석에서 평균 악화 발생비율이 목시플록사신군 0.75 대 위약군 0.88로 유의한 차이가 있었다. 목시플록사신군의 악화 발생 상대위험도는 위약군에 비해 25% 낮았다(odds ratio 0.75, P=0.046).
배정된 전체 환자들(intention to treat population)에 대한 분석에서는 평균 악화 빈도는 0.88 대 0.94로 역시 목시플록사신군이 낮은 수치를 보였다. 목시플록사신군의 악화 위험도는 위약군에 비해 19% 낮았으나, 통계적 유의성에 근접한 상태에서 우위를 보였다(odds ratio 0.81, P=0.059).
입원율, 사망률, 폐기능 등에서는 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다. 치료기간 동안 약제에 대한 민감도는 변화 없이 일관된 결과를 유지했다. 전반적인 부작용 발생빈도는 두 그룹이 비슷한 가운데, 약물 관련 부작용은 위장관 장애로 인해 목시플록사신군이 높은 빈도를 나타냈다.
항생제 치료로 급성악화 빈도·중증도 개선
- COPD·만성기관지염 악화 40~50%가 세균 감염과 관련
- 항생제 치료로 기도 병원균 수치 줄이고 새로운 균주 감염 예방
항생제 치료를 통해 만성 호흡기질환 환자의 급성악화를 막거나 개선할 수 있다는 일련의 연구결과들이 주목받고 있다. PULSE와 MOSAIC 연구가 대표적인데, 플루오로퀴놀론계 항생제 목시플록사신 치료를 통해 COPD와 만성 기관지염 환자의 급성악화가 예방 및 개선된 것으로 보고됐다.
지난 2010년 Respiratory Research에 게재된 PULSE 연구에서는 COPD 환자에서 목시플록사신 주기요법의 악화 감소효과가 제시됐다. 연구팀에 따르면, COPD 환자에서 호흡기 감염균의 역할이 규명돼 왔는데 악화의 40~50% 정도가 세균 감염과 연관돼 있다. 따라서 COPD 환자에서 항생제 치료를 통해 기도의 병원균 수치를 감소시키거나 새로운 균주의 감염을 막음으로써 악화의 빈도와 중증도를 줄일 수 있을 것이라는 게 연구팀의 설명이다.
연구팀은 목시플록사신의 간헐적 주기요법을 통해 COPD 환자의 악화 빈도를 줄일 수 있는지를 검증코자 했다. 안정형의 COPD 환자들을 목시플록사신 400mg 또는 위약군으로 배정해 8주 단위로 48주간 치료·관찰한 결과, 목시플록사신군의 평균 악화 발생비율이 대조군에 비해 낮았다. 연구팀은 “목시플록사신의 간헐적인 주기요법을 통해 위약군 대비 악화 위험을 20%(ITT), 25%(PP)에 이어 45%(PP patients with purulent/mucopurulent sputum at baseline)까지 줄일 수 있었다”며 “예상치 못했던 부작용이나 내성을 발현의 근거는 없었다”고 밝혔다.
한편, 지난 2004년 Chest에 발표된 MOSAIC 연구에서는 목시플록사신 치료를 통해 만성 기관지염 환자의 급성 악화를 개선할 수 있는 것으로 보고됐다. 45세 이상 연령대의 만성 기관지염 환자들을 대상으로 목시플록사신의 임상결과 개선효과를 표준 항생제 요법과 비교한 결과, 목시플록사신의 임상 치료율이 대조군에 비해 우수한 것으로 나타났다<아래 박스기사>.
PULSE 효과 2차 종료점
- SGRQ 증상중심 평가에서 목시플록사신군이위약군보다 높게 나타나
PULSE 연구에서 2차 효과 종료점을 평가한 결과 목시플록사신군과 위약군 모두에서 향상된 것으로 나타났다. 48주째 프로토콜 치료(PP EOT)군 분석에서 평균 SGRQ(St George's Respiratory Questionnaire) 점수는 목시플록사신군이 4.8, 위약군이 3.5점 감소했다. 전체 치료(ITT)군을 분석했을 때는 각각 4점, 2.8점이 감소했다.
특히 SGRQ 증상 중심(SGRQ symptom domain)으로 평가했을 때는 4점 이상 개선, 8점 이상 개선된 환자수가 PP EOT, ITT 모두에서 목시플록사신군이 유의하게 높았다. 하지만 이외 추가적인 효과는 보이지 못했다. 입원 및 사망률, 폐기능, 건강상태 등에서는 목시플록사신과 위약군에서 비슷하게 나타났다.
프로토콜 치료군(PP EOT)의 입원율은 목시플록사신군 15.9%, 위약군 14%로 비슷했고, 전체 치료군(ITT) 분석에서도 각각 23%, 23.4%로 비슷했다. 양 군의 사망률은 48주째 목시플록사신군에서 0.3%, 위약군에서 0.8%였지만, 차이가 없었다.
[전문가 논평]
COPD 급성 악화 환자에 항생제·스테로이드 병용
- 스테로이드 단독 사용보다 악화 재발 시기 지연
유철규 서울의대 교수 / 서울대병원 호흡기내과
COPD는 기도저항의 증가와 폐실질의 파괴로 인해 폐 탄성이 소실돼 비가역적인 기도폐쇄를 보이는 질환으로서, 서서히 진행하는 특징을 가지고 있다. COPD의 치료 목표는 증상의 완화(증상 완화, 운동능력 향상, 건강지표 호전)와 위험성의 감소(질병진행의 예방, 급성악화의 예방과 치료, 사망률의 감소)로 구성되어 있다. 많은 연구결과로 COPD의 급성 악화가 삶의 질을 저하시키고, 폐기능 감소속도를 증가시키며, 사망의 중요한 원인임이 알려지면서 최근에 급성 악화의 치료와 예방에 관심이 집중되고 있다.
COPD의 급성 악화 치료에서 근간을 이루고 있는 스테로이드와 항생제 중 스테로이드의 사용은 널리 인정되고 있다. 그러나 COPD의 급성악화 치료에서 항생제의 역할에 관해서는 이견이 있는 실정으로, 2006년의 코크란 리뷰의 메타분석에서는 COPD 급성악화의 정도가 중등도 이상이고 농성객담과 기침이 증가된 경우에는 항생제가 효과적이었다는 결론을 제시하고 있지만, 그와 상반된 결과를 제시하는 연구도 많이 보고됐다.
이런 이견에도 불구하고, 많은 치료지침에서 호흡곤란의 악화, 객담양의 증가, 농성객담의 증가를 모두 동반하는 Anthonisen type I 악화일때 항생제의 사용이 강력하게 추천되고 있다. 항생제의 선택은 지역과 COPD의 중등도에 따라 다양하게 추천되고 있다. Anthonisen type I COPD 급성 악화의 치료에서 목시플록사신의 효과는 2004년의 MOSAIC 연구와 2012년의 MAESTRAL 연구에 의해 잘 알려져 있다.
급성 악화때 항생제 치료로 기관지내의 원인균이 완전히 제거된 환자에서는 다음 급성 악화의 발생이 지연된다는 사실이 오래전부터 제시됐고, 최근에 네덜란드에서 시행된 대규모 코호트연구에서도 COPD의 급성 악화때 스테로이드와 항생제를 사용한 경우에 스테로이드만 사용한 경우에 비해 다음 급성 악화의 발생시기가 지연됨이 관찰됐다. 이는 항생제의 사용이 급성 악화를 예방 또는 지연하는 효과가 있을 수 있음을 시사하는 소견이라 하겠다.
이런 효과의 기전은 정확하게 밝혀져 있지는 않지만, fall and rise 가설로 설명되고 있다. 즉, 세균성 급성 악화는 기관지내에 역치 이상의 세균이 존재할 때 발생하는데, 항생제 치료로 세균이 역치 이하로 감소하면 증상이 호전됐다가, 다시 역치 이상으로 증가하면 급성 악화가 발생한다는 가설이다. 따라서 세균이 완전히 제거되면 역치 이상으로 균이 증가하는데 많은 시간이 걸리기 때문에, 다음 급성 악화의 발생이 지연된다는 것으로 설명하고 있다. 이 가설은 만성적으로 기관지내에 세균이 집락화되어 있고 급성악화가 빈번하게 발생하는 환자에서 급성 악화의 기전을 잘 설명해 주는 가설이다.
항생제를 사용할 때 항상 고려해야 하는 점은 항생제 사용으로 인해 발생하는 내성균주의 출현이다. 따라서 항생제를 이용해 COPD 급성 악화를 예방하기 위해서는 내성균주의 출현을 최소화하면서 기관지내 집락균을 박멸해서 급성 악화의 예방효과를 최대화하는 것이 이상적인 방법이다.
PULSE 연구는 목시플록사신을 8주마다 5일간 투여하고 48주간 급성 악화의 발생을 비교한 연구로서, 목시플록사신의 간헐적인 주기요법으로 급성 악화의 위험성을 줄일 수 있음을 제시한 연구이다. 최근에 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마신등의 마크로라이드 계통의 항생제를 사용하면 COPD의 급성 악화가 예방된다는 무작위 이중맹검 연구결과가 발표됐다.
아직 정확한 기전은 밝혀져 있지는 않지만, 오래전부터 잘 알려져 있는 마크로라이드 계통 항생제의 면역조절기능에 의한 것으로 추측하고 있다. 마크로라이드를 이용한 예방요법에서는 항생제를 매일 복용해야 하기 때문에 항생제 자체의 부작용이 발생하고, 내성균주 출현의 위험성이 높은 단점이 있다.
이에 비해 목시플록사신의 간헐적인 주기요법은 8주동안에 5일만 항생제를 복용하고 나머지 기간은 항생제를 복용하지 않기 때문에 항생제 자체의 부작용과 내성균주 출현의 위험성을 최소화하는 장점을 가지고 있어, 실제 임상에서 환자진료에 적극적으로 활용될 수 있는 좋은 방법으로 생각된다.
이상돈 기자 sdlee@monews.co.kr
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