오메가-3 지방산은 30% 대의 중성지방(TG) 감소와 더불어 항혈전, 항산화, 항염증 효과 등으로 무장하고 지질치료체계의 완성에 일조하고 있다. 한국지질·동맥경화학회 이상지질혈증 치료지침에 따르면, 오메가-3 지방산은 주로 TG를 감소시키고, 혈전형성을 억제하며, 항염증 작용과 함께 프로스타사이클린(prostacyclin)과 산화질소(NO)를 증가시켜 동맥경화증 예방에 도움이 된다. 항부정맥 효과를 보인다는 보고도 있다.

지질치료에서 오메가-3 지방산의 역할을 가장 단적으로 보여주는 예는 지난 2011년 발표된 유럽심장학회(ESC)·유럽동맥경화학회(EAS) 지질 가이드라인이다. 가이드라인은 고중성지방혈증 환자의 약물치료 권고안에 “심혈관질환 고위험군 환자에서 중성지방(TG)을 낮추기 위해 오메가-3 지방산 단독요법이 고려돼야 하며(Class IIa, Level B), 스타틴과 오메가-3 지방산의 병용요법도 고려될 수 있다(IIb, B)”고 권고했다.

JELIS
오메가-3 지방산 단독요법 권고는 JELIS(Lancet 2007;369;1090-1098) 임상연구 결과에 근거하고 있다. 총콜레스테롤 6.5mmol/L 이상인 환자 1만8645명을 오메가-3 지방산(EPA 1일 1.8g)으로 치료한 결과, 주요 관상동맥사건이 대조군에 비해 19% 유의하게 감소했다(relative risk 0.81, 95% CI 0.69-0.95). 미국식품의약국(FDA)은 이 같은 결과에 근거해 TG가 496mg/dL을 초과하는 경우 오메가-3 지방산(처방약물)을 식이에 더해 사용할 수 있도록 승인했다. 안전성과 관련해서는 “오메가-3 지방산의 투여가 안전하며, 임상적으로 중대한 상호작용을 피할 수 있는 요법”이라는 설명이 추가됐다. 한편, 병용요법 권고는 고중성지방혈증 환자에서 오메가-3 지방산과 심바스타틴의 치료효과를 검증한 COMBOS(Clin Ther 2007;29:1354-1367) 연구결과에 기반했다.

GISSI
심혈관 임상혜택에 관한 대표적인 검증사례는 GISSI 연구다. Lancet 1999;354:447-455에 발표된 GISSI-Prevenzione 연구에서는 심근경색증 경험 환자(1만1324)들을 오메가-3 지방산(EPA+DHA, 1일 882mg)으로 치료한 결과, 심혈관 원인의 사망위험이 22% 유의하게 감소했다. 만성 울혈성 심부전 환자들(6975명)을 대상으로 한 GISSI-Heart Failure 연구 역시 전체 사망률(relative risk 0.91, 95% CI 0.83-0.99), 심혈관 원인의 사망(0.90, 0.81=-0.99) 모두 유의한 감소를 보고했다.

메타분석
메타분석 결과 역시 생선과 어유(오메가-3 지방산) 섭취를 통해 관상동맥사건, 특히 관상동맥질환에 의한 사망위험을 줄일 수 있다는 것이 시사돼 왔다(JAMA 2006;296:1885-1899, Arch Intern Med 2009;169:659-669, Am J Clin Nutr 2006;84:5-17, Cardiovasc Res 2011;90:344-352, Stroke 2004;35:1538-1542, Circulation 2004;109:2705-2711).

한편 유럽 가이드라인은 “JELIS 연구에서 오메가-3 지방산이 19% 대의 심혈관사건 감소효과를 보였지만, 궁극적인 임상혜택에 대한 명확한 결론을 내리기는 데이터가 제한적”이라고 설명했다. 최근에 발표된 Alpha-Omega (NEJM 2010;363:2015-2026), Omega (Circulation 2010;122:2152-2159), ORIGIN (NEJM 2012;367:309-318), FOWARD (JACC 2013;61:463-468) 등의 연구결과가 기대에 미치지 못하면서 오메가-3 지방산과 궁극적인 심혈관 임상혜택에 대한 결론은 아직 더 지켜봐야 할 것으로 보인다. 이상돈 기자

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홍순준
고려의대 교수 / 고대안암병원 순환기내과

오메가-3 지방산은 탄소사슬의 끝에서 3번째 탄소에서부터 이중결합(C=C)이 시작되는 필수불포화지방산으로서 대표적으로 알파-리놀렌산(a-linolenic acid, ALA), 에코사펜타엔산 (Eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사엔산 (Docosaheaenoic acid, DHA)이 있다<그림 1>. 오메가-3 불포화 지방산은 연어와 같은 어류 및 카놀리유, 대두유, 땅콩과 같은 견과류에 많이 포함되어 있다. 오메가-3 지방산은 장에서 흡수되어 간을 통해 중성지방의 형태로 몸 속을 순환하게 되며, 주로 뇌와 심장의 세포막의 구성성분으로 사용되며, 지방에 중성지방의 형태로 저장된다. 그 과정에서 세포막 및 각종 수용체에 작용하여 그 기능을 조절할 것으로 생각된다. 일반적으로 오메가-3 지방산은 이번 주제에서 논할 지질대사 및 죽상동맥경화증에 대한 효과 뿐만 아니라 혈압, 혈전생성, 인슐린저항성 및 부정맥에 이르는 다양한 효과가 있는 것으로 알려져 있다<그림 2>.

지질대사에 미치는 효과
오메가-3 지방산은 고용량(3g/day이상)에서는 수개월 이상 꾸준히 복용할 경우 VLDL-중성지방 및 apolipoprotein B의 합성을 저해하여 혈중 중성지방을 약 25~30% 낮추고<그림 3>, 혈중 HDL콜레스테롤을 약 3%정도, LDL콜레스테롤을 약 5%정도 상승시킨다. 전체적인 LDL콜레스테롤 수치를 증가시키기는 하지만, LDL콜레스테롤 내에서 small dense LDL콜레스테롤 입자가 차지하는 비율이 작아진다. 오메가-3 지방산에 의해 LDL콜레스테롤 수치가 증가하는 것은 LDL콜레스테롤 입자의 수가 증가하기 때문이라기 보다는 LDL콜레스테롤 입자의 크기가 커지는 것에 기인할 가능성이 있다.


죽상동맥경화 및 염증에 미치는 효과
오메가-3 지방산이 죽상동맥경화 및 염증에 미치는 효과는 아직 불분명하다. 한 연구에서 오메가-3 지방산이 CRP에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났지만, 다른 연구에서는 interleukin-1b 및 TNF-alpha와 같은 염증매개인자들을 억제하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 동맥경화와 관련하여, 59명을 대상으로한 무작위 대조군 연구에서는 오메가-3 지방산의 섭취가 관상동맥조영술로 확인한 죽상경화반의 진행과 관련이 없는 것으로 나타났지만, 다른 229명의 여성을 대상으로 한 관찰연구 및 223명을 대상으로 한 무작위 대조군 연구에서는 오메가-3 불포화지방산이 관상동맥 협착의 진행을 억제하는 것으로 나타났다.

또한, 12개의 무작위 대조군 연구에 대한 메타분석에서 통계학적으로 의미 있지는 않았지만, 관상동맥의 재협착을 줄이는 경향성을 보였다. 결론적으로 지금까지의 데이터만 가지고는 어떠한 결론을 내리기에 아직 미흡하나, 죽상동맥경화와 밀접한 관련이 있는 지질대사 및 염증에 대한 효과, 그리고 지금까지의 임상연구 결과를 토대로 오메가-3 지방산이 죽상동맥경화에 긍정적인 효과를 미칠 것이라고 조심스럽게 유추할 수 있다.

오메가-3 지방산이 앞서 설명한 대로 죽상동맥경화의 진행을 억제할 가능성과 관련하여 급성관상동맥증후군에 미치는 효과에 대해서도 연구가 이루어졌다. 하지만, 결과는 애매했다. 몇몇 대규모 무작위 대조군 연구에서는 급성관상동맥증후군의 발생을 현저하게 줄였지만, 다른 대규모 연구에서는 그러한 효과가 나타나지 않았다. 의미 있는 결과가 나왔던 연구들을 보면, 대부분에서 심혈관 사망과 관련해서만 의미 있는 차이를 보였으며, 비치명적 심근경색에 대해서는 의미 있는 차이를 보이지는 않았다. 2012년에 발표된 13개 무작위 대조군 연구를 분석한 메타연구 역시 오메가-3 지방산은 심근경색의 발생률을 통계학적으로 의미 있게 감소시키지 못했다.

관상동맥질환이 있는 환자에서 2차적인 예방효과를 확인하기 위한 연구들에서도 오메가-3 지방산은 사망률을 줄이는 효과를 보였다. 대표적으로 심근경색 환자 1만1323명을 대상으로 한 GISSI-Prevenzione trial에서 오메가-3 지방산은 3개월째 심혈관 사망률을 감소시키는 효과를 보였다. 하지만 최근의 연구들에서는 이러한 효과가 재현되지 않았으며, 이러한 연구들을 포함한 1만3513명을 대상으로한 Risk and Prevention Study 메타연구에서 오메가-3 지방산은 심혈관 사망률을 줄이지 못했다. 최근의 연구들에서 심혈관 사망률을 줄이지 못한 이유로 최근 이러한 질환에 대한 약제의 발전으로 오메가-3 지방산의 효과가 가려졌을 가능성이 있다.

또한, 최근에 이루어진 연구들이 심혈관 사망률에 대한 검증력이 약했을 수도 있다. 즉, Risk and Prevention Study 이전의 3993명의 심혈관 사망을 분석한 메타연구에서는 오메가-3 지방산에 의해 의미 있는 심혈관 사망률 감소효과를 확인하였다<그림 4>. 따라서 오직 158명의 심혈관 사망을 분석한 Risk and Prevention Study를 가지고 오메가-3 지방산이 효과가 없다고 단정지을 수는 없다. 하지만, 아직까지 확실한 임상적 근거가 부족한 상황에서 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산의 섭취가 부족할 것으로 생각되는 고위험군의 환자에게서 권장될 수 있을 것이다.

결론
결론적으로 오메가-3 지방산은 여러 가지 지질대사에 관여하긴 하지만, 주로 중성지방을 낮추는 효과가 크다. 현재 임상에서 고중성지방혈증의 치료로 많이 사용되고 있다. 지금까지의 데이터를 정리한다면 오메가-3 지방산의 심혈관질환 예방에 대한 임상적 근거가 다소 부족한 측면이 있다. 하지만, 오메가-3 지방산은 현재 심혈관질환 환자에게 대부분 사용되고 있는 스타틴 복용 후에도 남아있을 수 있는 잔여 심혈관 위험을 감소시키는데 충분히 기여할 수 있을 것으로 사료되며, 우리 몸 속의 필수 지방산으로서 그 중요성을 간과해서는 안될 것이다.