단독요법
카나글리플로진 단독요법은 식습관 및 운동으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 임상에서 효과와 안전성을 입증했다.

총 584명의 환자들을 26주간 관찰한 결과 카나글리플로진 100mg군의 A1C 변화는 베이스라인 대비 0.77%, 300mg군은 1.03%, 위약군은 0.14% 감소했다. 또 위약군과 비교했을 때 공복혈장혈당, 식후혈당, 체중, 수축기혈압은 감소했고, HDL-C는 증가했다. 전반적인 유해반응 발생률은 카나글리플로진군이 높았지만, 중증인 이들은 위약군보다 낮았고 유해반응 관련 약물중단률은 유사하게 나타났다.

위약군을 시타글립틴군으로 바꿔 추가로 26주를 관찰한 CANTATA-M 연구에서도 비슷한 결과가 나타났다. 52주째 베이스라인과 비교했을 때 A1C는 카나글리플로진 100mg군에서 0.81%, 300mg군에서 1.11% 감소했고, 공복혈장혈당은 각각 1.5mmol/L, 2.2mmol/L, 체중은 3.3%, 4.4%, 수축기혈압은 1.4mmHg, 3.9mmHg 감소한 것으로 나타났다. 유해반응 발생률도 유사했다.

병용요법
카나글리플로진의 병용요법에 대한 근거로는 CANTATA-SU 연구가 있다. 이는 메트포르민으로 혈당조절이 되지 않는 환자들을 대상으로 52주간 카나글리플로진과 설포닐우레아를 비교한 것이다. 연구결과 카나글리플로진 100mg군의 A1C 변화는 -0.6%, 300mg군은 -0.73%, 위약군은 -0.03%였다.

A1C 7% 미만에 도달한 환자비율을 평가했을 때도 카나글리플로진군이 더 높았다. 이외 체중, 공복혈당, 수축기혈압, HDL-C 변화에서도 긍정적인 결과를 보였다. 메트포르민+설포닐우레아에 추가한 3제요법에서도 혜택을 보였다. 52주째 평가에서 카나글리플로진 300mg군의 A1C는 1.03%, 시타글립틴군은 0.66% 감소해 혈당강하 효과에서의 우위를 입증했다. 또 공복혈장혈당, 체중, 수축기혈압에서도 유의한 혜택을 보였다. 전반적인 유해반응은 각각 76.7%, 77.5%로 유사하게 나타났다.

심혈관 관련 장점 및 유해반응
카나글리플로진에서 가장 두드러지는 유해반응은 생식기 진균 감염과 요로감염, 침투압이뇨 관련 유해반응이다. 이는 26주 단독요법 연구와 52주 확장연구인 CANTATA-M 연구에서도 나타났고, 병용요법 연구와 CANTATA-SU 연구에서도 예외는 아니었다. 병용요법 및 3제요법에서도 생식기 진균 감염, 요로감염, 침투압이뇨 관련 유해반응이 높게 나타났고, 병용요법 연구에서는 LDL-C의 상승도 나타났다.

FDA의 승인이 대변해주듯 생식기 진균 감염 및 요로 감염 등 전반적인 유해반응은 주의사항에 포함돼 결과적으로는 혜택이 강조됐지만, 자문위원회 회의에서 언급된 뇌졸중을 비롯한 심혈관 안전성에 대해서는 엄격한 잣대가 적용될 것으로 보인다. 현재 카나글리플로진의 심혈관 안전성 입증을 위한 CANVAS 연구가 진행 중이고 2018년에 종료될 계획이다.

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단독요법
엠파글리플로진 단독요법의 주요 근거는 2013년 9월에 발표된 EMPA-REG MONO 연구다. 연구에서는 18세 이상 환자를 대상으로 했고, 시타글립틴을 대조약물로 했다. 대상 환자들은 평균 A1C가 7~10%였고, 연구 시작 12주전 다른 당뇨병 약물을 복용하지 않았다. 1차 종료점은 24주째 A1C의 변화였다. 엠파글리플로진 10mg군(224명), 25mg군(224명), 시타글립틴군(223명), 위약군(228명)으로 분류해 24주째 평가한 결과, 위약군 대비 A1C는 엠파글리플로진 10mg군에서 0.74%, 25mg군에서 0.85%, 시타글립틴군에서 0.73% 감소했다. 유해사건 발생률은 위약군에서 61%였고, 엠파글리플로진 10mg군 55%, 25mg군 60%, 시타글립틴군 53%로 유사했다.

지난해 5월 미국임상내분비학회(AACE) 연례학술대회에서는 메트포르민을 대조약물로 단독요법을 평가한 연구도 발표됐다. 평균 연령 50세, BMI는 30kg/㎡, A1C 8%인 환자들을 대상으로 무작위 분류해 90주째 평가했을 때 평균 A1C 감소폭은 엠파글리플로진 10mg군 0.61%, 25mg군 0.74%, 메트포르민군 0.64%로 엠파글리플로진 25mg군이 유의한 차이를 보였다.

병용요법
병용요법도 전반적으로 긍정적인 결과를 보이고 있다. 메트포르민, 메트포르민+설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민 등 폭넓은 병용요법에 대한 연구들이 발표됐고, 지난해 6월 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서는 포스터 연구를 통해 메트포르민과 메트포르민+설포닐우레아 병용요법의 효과가 발표됐다(1032-P, 1082-P). 두 연구 모두 엠파글리플로진 10mg과 25mg의 효과를 위약과 24주간 비교했고, 이중맹검 무작위로 진행됐다.

메트포르민 병용요법에서는 A1C가 위약군 대비 엠파글리플로진 10mg군에서 0.7%, 25mg군에서 0.77% 감소됐고, 메트포르민+설포닐우레아 추가요법에서는 각각 0.82%, 0.77% 감소했다. 메트포르민으로 A1C가 조절되지 않는 환자 1545명을 4년 간 관찰하는 장기간 연구도 진행 중이다. EMPA-REG H2H-SU 연구는 무작위 이중맹검 3상으로 엠파글리플로진 25mg군과 설포닐우레아(1~4mg)군으로 분류했다. 1차 종료점은 기저시점 대비 A1C 변화, 2차 종료점은 체중변화, 저혈당혈증 발생률, 수축기 및 이완기혈압의 변화다.

심혈관 관련 장점 및 유해반응
엠파글리플로진 역시 체중감소와 수축기혈압 감소를 추가적인 강점으로 제시하고 있다. EMPA-REG MONO 연구에서는 엠파글리플로진 10mg군에서 체중이 2.26kg, 25mg군에서 2.48kg 감소된 것으로 나타났고, 수축기혈압은 2.9mmHg, 3.7mmHg 감소했다. 시타글립틴군은 체중과 수축기혈압 모두 소폭 상승했다. 이는 병용요법을 평가한 EMPA-REG MET/METSU/PIO 연구에서도 일관되게 나타난다. 하지만 요로감염과 생식기 감염률이 엠파글리플로진의 발목을 잡고 있다. 생식기 감염은 남녀 모두에서 유의하게 증가했고, 요로감염의 경우 대부분 여성에서 대부분 발생했다. 이와 함께 LDL-C, HDL-C 수치가 높아진 것도 명확하게 확인해야 할 부분이다.

한편 엠파글리플로진의 심혈관 안전성을 확인하기 위한 EMPA-REG OUTCOME 연구가 진행 중이다. 7000명을 대상으로 진행되며 2018년 3월에 종료될 계획이다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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