단독·병용 임상 통해 효과 입증
다파글리플로진은 단독 및 다양한 병용요법과 임상을 통해 효과를 입증했다. 단독요법의 경우 당화혈색소(A1C) 감소효과는 베이스라인 대비 -0.89%로, 위약인 -0.23%보다 우수하다. 이같은 효과는 병용요법에서도 유사하다. 지금까지 나온 임상 중 A1C 감소효과가 가장 뛰어난 조합은 피오글리타존(TZD)과의 병용으로 베이스라인 대비 -0.97% 감소효과를 보인다.

지난해 유럽당뇨병학회에서는 A1C, eGFR, 나이에 따라 A1C 감소 효과가 어떻게 차이를 보이는지 흥미로운 서브연구가 발표됐었는데, 다파글리플로진은 A1C 9% 이상군에서 가장 뛰어났다(베이스라인 대비 -0.78%). 8% 이상 9% 미만에서는 -0.62%, 8% 미만은 -0.45% 였다. 또 eGFR 수치에 따라서도 조금씩 차이를 보인다. 90mL/min/1.73㎡ 이상이 -0.69%로 A1C 감소효과가 가장 높았고, 60mL/min/1.73㎡ 이상 90mL/min/1.73㎡ 미만은 -0.54%였으며, 30mL/min/1.73㎡ 이상 60mL/min/1.73㎡ 미만은 -0.39%였다.

연령에 따른 효과도 평가했는데 65세 미만의 경우 -0.62%, 65세 이상 -0.41%, 75세 이상 -0.32%다. 요약하면, A1C가 높을수록, 신기능이 나쁠수록, 나이는 65세 미만에서 가장 뛰어난 효과를 보인다.

체중 감량 최대 3.2kg 낮춰
SGLT-2 억제제의 또다른 장점은 체중을 줄일 수 있다는 점인데 다파글리플로진은 최대 3.2kg까지 감량 효과를 기대할 수 있다. 지금까지 나온 임상연구를 보면, 효과는 단독에서 가장 뛰어난데, 그 외 병용요법에서도 평균 2.0kg 정도 감량 효과가 나타난다. 저혈당 발생률은 인슐린과 병용요법에서 모두 높은 것을 제외하고는 대체로 낮은 수준이다.

SGLT-2 억제제의 또 하나의 장점은 혈당 조절 이외의 부가적 혜택이다. 글로벌 3상임상 및 병용임상에서 확인됐다. 특히 2013 AASD에서는 교토의대 Nobuya Inagaki 교수가 일본인 2상임상 후기 연구를 발표해 국내 연구자들의 관심을 끌었다. 연구에 따르면 위약, 다파글리플로진 1mg, 2.5mg, 5mg, 10mg 각군의 A1C의 변화는 베이스라인 대비 0.37%, -0.12%, -0.11%, -0.37%, -0.44%로 고용량에서 가장 높은 변화를 보인다. 체중감소 효과 또한 -0.5kg, -0.15kg, -1.24kg, -2.06kg, -1.91kg로 5mg에서 최대효과가 관찰됐다.

지질개선 효과도 관찰됐는데 특히 HDL-C의 경우 위약을 제외한 각군에서 1.80mg/dL, 4.13mg/dL, 4.50mg/dL, 7.64mg/dL 상승했고, 특히 중성지방은 -1.78mg/dL, -2.35mg/dL, -8.63mg/dL, -15.50mg/dL, -19.74mg/dL로 고용량에서 최대 감소효과가 나타났다.

가장 취약점이라면 생식기 감염과 요로감염이다. 다파글리플로진의 102주 데이터를 보면 생식
기 감염 발생빈도는 8.2%로 위약인 1.8%와 차이가 있고, 요로감염 발생빈도도 각각 6.3%, 7.7%로 위약보다 다소 높은 편이다. 특히 남자보다 여자에서 더 많이 발생한다. 다만 이로 인한 복용중단 사례는 거의 없는 것으로 나왔다.

한편 이 약물은 심혈관 위험성에 대해서도 연구중이다. 1만7150명을 대상으로 위약과 비교해 주요 심혈관 위험을 1차 종료점으로 평가 중이다. 결과는 2019년 4월에 나온다.

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제2형 당뇨병 치료의 패러다임을 바꿀 신약이 내년부터 처방이 가능하다는 소식이다. 이른바 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT-2: sodium-glucose cotransporter 2) 억제제인 포시가(Forxiga, 성분명: 다파글리플로진)가 그것인데 2013년 11월 26일 식품의약품안전처로부터 국내 최초의 SGLT-2 억제제로 승인되었다.

당뇨병(糖尿病)이란 용어 자체가 소변에서 포도당이 나온다는 뜻인데 소변으로 포도당을 더 많이 배출시켜 혈당을 감소시킨다는 발상 자체가 매우 흥미롭다. 아마도 소변으로 포도당이 빠져나가는 것에 대한 보상기전으로 오히려 당뇨병 환자에서 SGLT-2의 발현이 증가하는데 결국 이는 혈당이 상승하는 또 다른 요인이 되므로 SGLT-2를 억제하면 혈당을 감소시킬수 있겠다는 가정하에서 출발한 것으로 생각된다.

이미 잘 알려진 바 과거에 사과껍질에서 추출한 플로리진이라는 약물이 혈당을 감소시켜서 당뇨병치료제로 주목을 받았으나 SGLT-2에 대한 선택성이 떨어지는 등 약제로 개발하기에는 부족한 점이 많았다. 그런데 선택성과 안전성을 최대화시켜 이를 약물로 개발하게 된 것이다.

최근 제2형 당뇨병 환자의 치료 원칙은 2008년 ACCORD, ADVANCE, VADT와 같은 대규모 임상연구 결과에서 엄격한 혈당조절만이 능사가 아니라는 교훈을 얻은 후 처음 진단된 환자에서는 철저한 혈당조절을 하되 각종 합병증이 동반된 10년 이상의 당뇨병 환자 혹은 고령의 환자에서는 개별화된 혈당목표를 가지고 저혈당을 최소화하는 것을 최우선으로 삼고 있다. 또한 STENO-2 연구결과에서 보듯 혈당조절 이외에도 혈압 및 고지혈증 관리, 그리고 체중감량 등 당뇨병 관련 모든 위험인자를 종합적으로 조절하는 것이 더욱 중요하다.

이러한 관점에서 당뇨병 치료제가 혈당 강하 이외에 혈압 및 체중감량의 부수적 효과도 가지고 있다면 그야말로 1석 3조의 이점을 가진 최고의 약제라고 말할 수 있겠다. 우리가 SGLT-2 억제제를 기다리는 이유 중의 하나가 바로 기존의 혈당강하제에 뒤지지 않는 혈당강하능 뿐만 아니라 혈압 및 체중감소 효과를 함께 기대할 수 있기 때문이다.

우선 혈당강하능을 보면 현재 사용할 수 있는 경구혈당강하제 중 설폰요소제와 메트포르민을 제외한 모든 경구약제는 당화혈색소 1% 이상을 감소시키는 약제가 없다. 최근 많이 사용하고 있는 DPP-4 억제제도 평균 0.7% 내외의 당화혈색소를 감소시킬 뿐이다. 이런 점에서 SGLT-2 억제제는 DPP-4 억제제와 유사하거나 일부 조금 나은 혈당감소 결과를 보이고 있어서 기존의 경구약제에 뒤지지 않는다. 또한 다파글리플로진의 3상 임상연구 결과를 종합해 보면 단독요법은 물론이고 메트포르민, 설폰요소제, DPP-4 억제제는 물론 인슐린과의 병합요법 등 대부분의 제2형 당뇨병 환자에서 유의한 혈당강하 효과를 보여주었다.

그렇다면 혈압 및 체중감소 효과는 어떠한가? 수축기혈압 기준으로 대체적으로 4∼6mmHg 정도 감소되며 체중도 역시 2∼3kg 가량 감소되는 것으로 보고되고 있다. 현재 사용하고 있는 당뇨병 약제 중에 체중과 혈압이 이 정도로 감소되는 약제는 GLP-1 agonist 밖에 없지만 주사제이고 경구약제 중에서는 이와 같은 효과를 볼 수 있는 약제는 단언컨대 없다.

제2형 당뇨병 환자에서 고혈압의 동반비율이 50~60% 가량 되고 국내 당뇨병환자의 4분의 3이 과체중 혹은 비만인 상황에서 SGLT-2 억제제는 대부분의 제2형 당뇨병 환자에서 효과적으로 사용할 수 있을 것으로 기대해도 좋은 것이다. 특히 가장 먼저 개발된 다파글리플로진의 경우 최근 4년간의 장기간 투여 결과가 발표되었는데 glipizide와 비교하였을 때 체중감량은 -4.38kg, 수축기혈압은 -3.67mmHg 감소된 것이 4년까지 그대로 유지되었다고 한다.

지금까지 알려진 가장 흔한 부작용으로는 요로감염증 및 생식기계 감염증의 증가이다. 특히 여성에서 외음질염과 남성에서의 귀두염은 대조군에 비해 유의하게 많이 발생한다고 알려져 있는데 다행인 것은 대부분이 경증으로서 1차 치료약제에 반응을 보여 SGLT-2 억제제를 중단하는 경우는 극히 드물다고 한다. 또한 이 약제가 소변으로 포도당이 배출됨으로써 칼로리 손실 및 삼투압 이뇨 작용을 일으키므로 volume deficit 증상이 나타날 수 있는데 furosemide와 같은 loop diuretics와 함께 사용할 경우 더 악화될 수 있으므로 주의해야 한다. 그리고 신장기능이 떨어진 환자(eGFR ＜60 mL/min)에서는 SGLT-2 억제효과가 반감되어 혈당강하능이 많이 떨어진다는 점을 참고해야 한다.

한편 2008년 이후 개발된 당뇨병 신약의 경우 모두 심혈관질환에 대한 안전성을 증명해야 하는 의무가 있는데 SGLT-2 억제제들도 예외가 아니어서 현재 DECLARE 연구(다파글리플로진), CANVAS 연구(카나글리플로진), EMPA-REG OUTCOME 연구(엠파글리플로진)와 같이 심혈관질환 발생을 1차목표로 하는 임상연구가 진행 중이며 이를 통해 새로운 계열의 약제인 SGLT-2 억제제의 심혈관질환 안전성이 입증될 것으로 기대한다.

그렇다면 어떤 환자가 SGLT-2 억제제를 사용했을 때 이득을 볼 수 있는 benefit group일까? 과체중 혹은 비만한 제2형 당뇨병 환자로서 경증의 고혈압을 동반한 경우가 가장 효과적인 target으로 볼 수 있겠다. 또한 약제 특성상 저혈당의 위험도가 매우 낮으므로 설폰요소제 혹은 인슐린과 병용투여하는 경우가 아니라면 저혈당에 대한 걱정이 필요 없다는 점도 큰 장점 중에 하나이다. 제2형 당뇨병의 병인이 과거 인슐린저항성과 인슐린분비능 저하 뿐만 아니라 최근에는 8개로 세분화될만큼 다양한 형태로 발현되고 있는 상황에서 각각에 적합한 약제를 선택하여 병합투여할 수 있다면 그만큼 최적화된 약물치료가 가능할 것이다.

SGLT-2 억제제 이외에도 다양한 형태의 당뇨병 치료약제가 개발 중이므로 제2형 당뇨병 환자를 위한 맞춤형 치료가 완성될 날이 멀지 않았다고 생각된다.