SAVOR 임상시험은 온글라이자의 제4상 임상으로, 확진된 심혈관질환 병력이나 여러 심혈관계 위험인자를 가진 제2형 당뇨병 성인 환자 1만6492명을 대상으로 진행된 연구로 DPP-IV inhibitor와 심혈관계 합병증의 관계를 볼 수 있는 첫 임상 연구였다. 연구대상은 제2형 당뇨병 환자 중 식사요법, 인슐린 및/또는 경구요법 등을 포함한 당뇨병 치료(GLP-1 작용제 및 DPP-4 억제제 제외)를 받고 있고 당화혈색소(HbA1c) 수치가 6.5~12%인 동시에 심혈관 위험이 높은 두 범주의 환자였다. 첫 번째 범주는 40세 이상으로 허혈성 심장질환, 말초혈관질환 또는 허혈성 뇌졸중으로 정의된 심장질환을 가진 환자이고 두 번째 범주는 심혈관질환은 없지만 55세 이상의 남성과 60세 이상의 여성으로, 이상지질혈증, 고혈압, 흡연자 등의 위험인자를 하나 이상 가진 환자들이다. 신장기능에 따른 환자 구분은 정상/경증 신장장애(eGFR＞50 mL/min), 중등도 신장장애(30 ~50mL/min) 또는 중증 신장장애(eGFR＜30mL/min) 환자로 이루어졌다.

이 시험에서 심혈관 관련 사망, 비치명적 MI, 비치명적 허혈성 뇌졸중의 일차 복합 평가변수는 온글라이자군 환자 613명(7.3%), 위약군 환자 609명(7.2%)에서 발생했고 위 일차 복합 평가변수에 심부전, 불안정형 협심증, 관상동맥혈관재생술로 인한 입원을 추가한 주요 이차 평가변수는 온글라이자군 환자 1059명(12.8%), 위약군 환자 1034명(12.4%)에서 발생했다. 이차 복합 평가변수 중 심부전으로 인한 입원의 발생률은 온글라이자군(3.5%)이 위약군(2.8%)보다 높았다. 이차 평가변수 중 모든 원인으로 인한 사망은 온글라이자군 환자 420명(4.9%), 위약군 환자 378명(4.2%)에서 발생하였다. 

그림에서 보듯이 연구결과, 온글라이자는 환자의 현재 표준요법에 추가했을 때(다른 항당뇨병 치료제 병용 가능) 위약과 비교하여 심혈관 관련 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 허혈성 뇌졸중의 일차 복합변수에 있어서 위약 대비 우월성에 대한 1차 유효성 평가변수에 도달하지 못했으나, 위험을 높이지 않음으로써 심혈관질환 안전성 검증이라는 목적에는 부합하는 결과를 얻었다.
 

주요 이차 복합 평가변수인 심혈관 관련 사망, 비치명적 MI, 비치명적 허혈성 뇌졸중 또는 심부전, 불안정형 협심증, 관상동맥혈관재생술로 인한 입원은 두 시험군이 비슷했고, 이차 복합 평가변수 중 심부전으로 인한 입원은 온글라이자군이 다소 많았다. 췌장염 발생률은 낮았으며 온글라이자군과 위약군에서 비슷했다. 전체 악성종양 발생률은 비슷했으며 췌장암 발생률은 위약군보다 온글라이자군에서 낮았다. 한 번 이상 저혈당을 보고한 환자는 위약군보다 온글라이자군에서 많았다.

SAVOR 임상결과의 의미는 첫째, FDA 지침이 발표된 이래 DPP-4 억제제 중 처음으로 심혈관계 안전성을 입증했다는 점이다. 둘째, 임상참여자 중 약 80%가 비만, 고혈압, 고지혈증, 혈관중재술 경험 등 심혈관계 질환 병력이 있으며, 나머지 20%도 다양한 심혈관계 위험인자를 가진 중증도 이상 환자로, 심혈관질환 고위험군 당뇨병 환자도 추가적인 심혈관 위험 없이 항당뇨병 치료제를 복용할 수 있음을 검증했다는 것이다. 셋째, 제2형 당뇨병 환자 대상 심혈관 결과 시험 중 역대 최대 규모로 임상결과의 신뢰도를 높였다는 점이다.

한편 이 연구에서와 같이 기존에 스타틴, 항혈소판제, ARB/ACE inhibitor 등의 약제를 80% 이상 복용하고 있는 고위험군 환자들에서 당뇨병 약제 한가지만으로 심혈관계 합병증을 줄이기에는 무리가 아니었나 하는 생각을 하면서 향후 심혈관계 안전성 입증 정도만 가능할 것으로 보인다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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