주1회 전략의 카드를 꺼내든 GLP-1 수용체 작용제의 새로운 도전이 주목받고 있다. 인크레틴 기반 요법인 GLP-1 수용체 작용제는 인슐린과 메트포르민 등에 필적하는 혈당조절 효과와 함께 체중감소, 저혈당증 예방, 베타세포 기능보호 측면에서 매우 많은 이점을 갖고 있다. 하지만 뛰어난 효과에 반해 1일 1회 또는 2회의 주사제형이라는 것이 환자들에게는 다소 부담이었던 것도 사실이다. 이를 극복하고 환자의 순응도와 내약성을 높이기 위해 개발된 것이 바로 주 1회 제형의 GLP-1 수용체 작용제다. 당화혈색소(A1C) 조절기능을 지속적으로 유지할 수 있어 효능 측면에서도 새롭게 보강됐다.

더욱이 최근 들어 순응도·내약성·혈당조절 효과를 보강한 주 1회 GLP-1 수용체 작용제의 임상연구 결과들이 연이어 보고되면서 과학적 근거들이 축적되고 있다. 이들 제제는 인슐린이나 경구 혈당강하제와의 비교에서 우수한 성적을 보고해 왔다. 다만 기존 동계열 제제와의 비교에서는 상반된 결과들이 나오고 있어, 주 1회 카드를 꺼내든 GLP-1 수용체 작용제의 새로운 도전이 승부수로 작용할지 아니면 찻잔 속 미풍에 그칠지 학계의 관심이 크다.

vs 인슐린, & 인슐린
우선 주 1회 GLP-1 수용체 작용제들은 인슐린요법과 비교해서도 대등하거나 우수한 혈당조절 효과를 보고하고 있다. 주 1회 엑세나타이드는 Lancet 2010;375:2234-2243에 발표된 DURATION-3 연구에서 1일 1회 인슐린 글라진과 비교해 우위를 점했다. 3개월 이상의 최대 내약용량 약물치료에도 불구하고 혈당 목표치에 도달하지 못한 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 엑세나타이드와 인슐린 글라진을 비교한 결과,  26주 시점에서 두 그룹의 A1C가 각각 1.5%와 1.3%씩 감소해 인슐린 대비 엑세나타이드의 우수한 혈당조절 효과가 확인됐다.

체중은 연구기간 동안 엑세나타이드군이 2.6kg 감소한 반면, 인슐린글라진군은 1.4kg 증가해 확연한 차이를 나타냈다. 특히 올해 Lancet Diabetes & Endocrinology 2014;2:464-473에 발표된 DURATION-3의 3년 관찰결과에서는 주1회 엑세나타이드의 혈당조절 및 체중감소 효과가 장기간 유지되는 것으로 보고됐다.

또 다른 주 1회 GLP-1 수용체 작용제인 알비글루타이드는 Diabetes Care 2014.06.04 온라인판에 게재된 HARMONY-6 연구에서 인슐린 글라진에 더해진 1일 3회 인슐린 리스프로와 비교한 결과, 기저시점 대비 A1C를 0.16% 더 감소시키며 비열등성을 입증했다. 이를 종합해 보면 주1회 GLP-1 수용체 작용제가 인슐린요법과 비교해 대등하거나 우수하다는 것과 동시에 인슐린과의 병용제로서도 충분히 역할할 수 있음을 엿볼 수 있다.

경구 혈당강하제 비교에서도 우수
주 1회 GLP-1 수용체 작용제들은 경구 혈당강하제와 비교해서도 우수한 혈당조절 효과를 보고해 왔다. 주 1회 엑세나타이드는 Lancet 2010;376:431-439에 게재된 DURATION-2 연구를 통해 DPP-4 억제제 시타글립틴과 티아졸리딘디온계 피오글리타존에 비해 우수한 혈당조절 및 체중감소 효과를 확인했다.
메트포르민과 병용된 주 1회 엑세나타이드군의 A1C는 평균 1.5% 감소해 시타글립틴(-0.9%, P＜0.0001)이나 피오글리타존(-1.2%, P=0.0165)에 비해 혈당조절 효과가 우수했다. 체중은 엑세나타이드군에서 평균 2.3kg의 감소가 확인됐다. 시타글립틴군보다 1.5kg(P=0.0002), 피오글리타존군에 비해서는 5.1kg(P＜0.0001) 더 감소한 수치다. 제2형 당뇨병 환자의 2차선택으로서, 즉 메트포르민과의 병용제로서 여타 경구 혈당강하제와 비교해 우수한 효과를 보고한 것이다.

주 1회 엑세나타이드는 제2형 당뇨병 환자의 1차선택 약물로서도 메트포르민에 필적하는 효과를 보고한 바 있다. Diabetes Care 2012;35:252-258에 발표된 DURATION-4 연구에 따르면, 약물치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에서 주 1회 엑세나타이드의 유효성과 안전성을 메트포르민, 피오글리타존, 시타글립틴과 26주간 비교한 결과 엑세나타이드의 혈당조절 효과가 메트포르민과 비교해 비열등했고 시타글립틴에 비해서는 우수했다. 26주 시점에서 A1C의 감소 정도는 엑세나타이드군이 -1.53%로, 메트포르민(-1.48%, P=0.620)이나 피오글리타존(-1.63%, P=0.328)과 유의한 차이를 보이지 않았다. 시타글립틴(-1.15%, P＜0.001)과 비교한 경우에는 엑세나타이드의 혈당조절 효과가 우수했다.

알비글루타이드는 Diabetes Care 2014;37:2141-2148에 발표된 HARMONY-3 연구를 통해 DPP-4 억제제와 설포닐우레아제 대비 우수한 혈당조절 효과를 검증받았다. 메트포르민 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 알비글루타이드와 위약, 시타글립틴, 글리메피라이드를 비교한 결과 알비글루타이드군의 A1C 감소효과가 모든 대조군보다 우수한 것으로 나타났다(알비글루타이드 vs 위약 -0.91%; P＜0.0001, vs 시타글립틴 -0.4%; P=0.0001, vs 글리메피라이드 -0.3%; P=0.0033).

또 다른 주 1회 주자인 둘라글루타이드는 Diabetes Care 2014;31:2168-2176에 게재된 AWARD-3 연구에서 단독요법으로서 메트포르민보다 우수한 혈당조절 효과를 검증받았다. 26주째 A1C가 둘라글루타이드 1.5mg군은 0.78%, 0.75mg군은 0.71%, 메트포르민 2000mg군은 0.56% 감소했다. 두 용량 모두 메트포르민과 비교해 우수한 혈당조절 효과를 보였다. Diabetes Care 2014;37:2149-2158에 발표된 AWARD-5 연구에서는 시타글립틴 대비 둘라글루타이드의 우수한 혈당조절 효과가 확인됐다.

기존  1일 1회 제형 비교 성적은 아직
하지만 주 1회 GLP-1 수용체 작용제들은 기존의 1일 1회 제형과의 비교에서는 기대만큼의 성적을 내지 못하고 있다. 주 1회 엑세나타이드와 1일 1회 리라글루타이드를 비교한 DURATION-6 연구에서는 리라글루타이드 대비 비열등성을 입증하지 못했다. 주 1회 엑세나타이드와 1일 1회 리라글루타이드 그룹의 평균 A1C 변화가 -1.28% 대 -1.48%로 사전에 규정된 엑세나타이드의 비열등성 기준을 만족시키지 못했다.

주 1회 알비글루타이드와 리라글루타이드를 비교한 HARMONY-7 연구도 마찬가지였다. 두 그룹의 A1C 변화가 -0.78% 대 -0.99%로 역시 알비글루타이드의 비열등성을 입증하지 못했다. 다만 최근 열린 미국당뇨병학회(ADA) 학술대회에서 발표된 AWARD-6 연구에서 둘라글루타이드만이 리라글루타이드 대비 비열등성을 입증한 것으로 보고됐다.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

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