둘라글루타이드(dulaglutide)는 당뇨 전문 제약사인 일라이 릴리가 개발한 강력한 GLP-1 수용체 작용제이다. 주 1회 투여 약물로 미국과 유럽 허가를 앞두고 있다. 둘라글루타이드의 효과와 안전성은 AWARD 연구를 통해 진행하고 있다.

릴리는 지난 2012년 10월 AWARD-1, 3, 5의 긍정적인 결과가 나왔다는 탑라인(TOP-LINE)을 공개한 바 있고, 2013년 4월에는 AWARD-2와 4 연구의 탑라인을 공개했다. 올해 미국당뇨병학회(ADA 2014)에서는 리라글루타이드와 비교한 헤드 투 헤드 연구를 포함 대부분의 임상 결과가 공개됐다.

AWARD-1
AWARD-1 연구는 메트포르민과 피오글리타존으로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 978명에게 둘라글루타이드 주 1회 요법군과 위약군 또는 엑세나타이드 1일 1회 요법군을 52주간 비교한 연구다. 연구의 1차 종료점은 26주째 A1C 변화로 위약 또는 엑세나타이드 대비 둘라글루타이드 주 1회 요법군의 우수성을 평가하는 것이었다.

연구 결과, 베이스라인 대비 평균 A1C 변화는 둘라글루타이드 1.5mg군의 경우 -1.51% 였고, 0.75mg군은 -1.30%로, 모두 위약군(-0.46%)과 엑세나이드군(-0.99%)보다 뛰어났다(P＜0.001). A1C 7% 미만 달성률도 둘라글루타이드군이 높았으며, 저혈당 발생률도 엑세나타이드군보다 적었다.
이상반응 중에서는 구역, 구토, 설사가 나타났지만 대부분 경증~중등증이었다.

AWARD-2
AWARD-2는 메트포르민과 글리메피라이드로 치료받고 있는 제2형 당뇨병 환자 807명을 대상으로 주 1회 둘라글루타이드와 인슐린 글라진을 비교한 오픈라벨, 78주 연구다. 1차 종료점은 52주째 A1C 변화에 있어서 비열등성을 검증하는 것이었고, 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.

연구 결과 52주와 78주째 베이스라인 대비 A1C 변화에서 둘라글루타이드 1.5mg 주 1회 요법군은 인슐린 글라진군 대비 우수했고, 0.75mg 주 1회 요법군은 비열등한 것으로 나타났다(P＜0.001). 구체적으로 52주째 A1C 변화는 둘라글루타이드 1.5mg 주 1회 요법군, 0.75mg  주 1회 요법군, 인슐린 글라진 군 각각 -1.08%, -0.76%, -0.63%였으며, 체중 변화는 -1.87kg, -1.33kg, 1.44kg이었다. 78주째에서 A1C 변화는 각각 -0.90%, -0.62%, -0.59%였으며, 체중 변화는 -1.96kg, -1.54kg, 1.28kg이었다.

AWARD-3
AWARD-3는  초기 제2형 당뇨병 환자 807명을 대상으로 메트포르민과 둘라글루타이드 주 1회 용법을 비교한 무작위, 이중맹검, 52주 연구다. 1차 종료점은 26주째 A1C 변화로 메트포르민과 비교해 둘라글루타이드 주 1회 요법의 비열성등을 검증하는 것이었으며 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.

연구결과, 베이스라인 대비 평균 A1C 변화는 둘라글루타이드 1.5mg군의 경우 -0.78%였으며, 0.75mg군은 -0.71%로 모두 메트포르민군(-0.56%) 대비 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P＜0.025). 또한 A1C 7% 미만, 6.5% 이하 달성률도 둘라글루타이드군이 메트포르민보다 뛰어났다(P＜0.05).
체중 감소는 두 군이 비슷했다. 총 52주째 구역, 구토, 설사 등 이상반응은 유사했다.

AWARD-4
AWARD-4는 제2형 당뇨병 환자 884명을 대상으로 둘라글루타이드 주 1회 요법과 인슐린 글라진을 비교한 무작위, 52주, 오픈라벨 연구다. 모든 환자들은 인슐린 리스프로를 투여했다. 1차 종료점은 26주째 A1C 변화에 있어서 둘라글루타이드군과 인슐린 글라진군의 비열등성을 검증하는 것이었으며, 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.

연구 결과, 26주째와 52주째 A1C 변화에서 둘라글루타이드군은 인슐린 글라진보다 우수했다. 체중 감소 효과는  둘라글루타이드 1.5mg 주 1회군에서만 나타났다. 환자·년당 저혈당 발생건은 둘라글루타이드 1.5mg 주 1회 요법군, 0.75mg 주 1회 요법군, 인슐린 글라진 각각 31건, 35건, 39.9건이었다. 각 군의 구역은 25.8%, 17.7%, 3.4%였으며, 설사는 16.6%, 15.7%, 6.1%였다.

AWARD-5
AWARD-5는 메트포르민 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 1098명을 대상으로 둘라글루타이드 주 1회 요법과 시타글립틴을 비교한 무작위, 104주, 이중맹검, 위약대조 연구다. 1차 종료점은 52주째 A1C 변화에서 둘라글루타이드군과 시타글립틴군의 비열등성을 검증하는 것이었으며, 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.

둘라글루타이드 1.5mg군, 둘라글루타이드 0.75mg군, 시타글립틴군에서 52주째 평균 A1C 변화는 각각 -1.10%, -0.87%, -0.39%였다. 둘라글루타이드는 2가지 용량 모두 시타글립틴군보다 혈당강하 효과가 우수했고(P＜0.001), 중증 저혈당 발생은 없었다. 52주째 평균 체중변화는 둘라글루타이드 1.5mg군이 -3.03kg, 0.75mg군이 -2.60kg으로 시타글립틴군의 -1.53kg보다 우수한 것으로 나타났다(P＜0.001). 둘라글루타이드군에서 가장 흔하게 발생한 위장관계 이상반응은 구역, 설사, 구토로 보고됐다.

AWARD-6
AWARD-6 연구는 메트포르민으로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 599명을 대상으로 둘라글루타이드 주 1회 요법과 리라글루타이드 1일 1회 요법을 비교한 연구다. 1차 종료점은 26주째 A1C 변화에서 둘라글루타이드군과 리라글루타이드군의 비열성을 검증하는 것이었다.

연구 결과 둘라글루타이드군의 베이스라인 대비 A1C 변화는 -1.42%로 리라글루타이드군의 -1.36%와 비교해 비열등한 것으로 나타났다. 7% 미만 도달률은 둘라글루타이드군에서 68.3%, 리라글루타이드군에서 67.9%였고 6.5% 미만인 경우도 각각 54.6%와 50.9%였다. 안전성도 두 군간 유의한 차이가 없었다. 가장 흔한 위장관계 이상반응은 두 군 모두에서 구역, 구토, 설사, 소화불량 등으로 보고됐고, 저혈당 발생률은 둘라글루타이드 투여군에서 연간 환자당 0.34건, 리라글루타이드 투여군에서 0.52건으로 유사했다. 이상반응 발생으로 조기중단한 환자는 각각 3%와 4.3%였다.

체중 감소효과는 두 군 모두 나타났는데 둘라글루타이드군의 베이스라인 대비 변화는 -2.9kg, 리라글루타이드군에서 -3.61㎏ 감소로 두 군간 0.71㎏의 차이가 났다.

혈압 감소효과에 심박수는 다소 증가
GLP-1 수용체 작용제가 혈압을 낮추지만 심박을 증가시킨다는 보고가 나오면서 이를 확인해보기 위한 연구도 속속 시행되고 있다. 올해 Hypertension에는 제2형 당뇨병을 동반한 고혈압 환자에서의 둘라글루타이드 효과가 발표됐다. 대상 환자 755명의 평균 나이는 56세로 당뇨병약 1개 이상을 복용하고 있었으며 수축기/이완기 혈압은 90/60~140/90mmHg였다.

26주째 베이스라인 대비 24시간 수축기혈압과 이완기혈압 변화를 측정한 결과, 둘라글루타이드 두 군(1.5 or 0.75mg)은 위약과 차이가 없었다. 다만 둘라글루타이드 1.5mg군에서는 위약 대비 의미있는 수축기혈압 감소가 나타났다(차이 -2.8mmHg, P≤0.001).

아울러 베이스라인 대비 24시간 심박률 변화도 둘라글루타이드 0.75mg 주 1회군에서는 위약군과 유사했지만 1.5mg군에서는 약간 증가시켰다(2.8bpm [1.5, 4.2]).

박상준 기자  sjpark@monews.co.kr

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