폐경호르몬요법 적응증 및 검사
치료지침에서는 우선적으로 HRT를 시행하기 전 적응증과 금기증 여부를 파악할 것을 강조했다.
HRT의 적응증은 에스트로겐 결핍에 의한 증상 및 신체적 변화, 폐경과 관련된 혈관운동증상, 폐경과 관련된 비뇨생식기계의 위축증상, 폐경이행기와 폐경 후 골감소증 및 골다공증의 예방과 치료다. 이에 HRT 시행 1년 전 병력청취, 신체검진, 혈액·검체검사 등을 기본적으로 시행하고 유방촬영술, 골밀도 검사도 함께 시행토록 했다.

병력청취 사항으로는 골다공증, 정맥혈전색전증, 유방암, 심혈관질환, 뇌졸중, 편두통 등의 과거력 및 가족력을 꼽았고, 혈액·검체검사에서는 공복혈당, 지질, 간기능, CBC, 요검사 등을 권고했다. 골반초음파 및 유방초음파 검사, 갑상선기능검사, 자궁내막생검, 위대장내시경, 시력, 청력 증 생애 주기에 따른 기본검사는 환자의 상태를 고려해 선택적으로 시행토록 했다.

한편 월경주기 변동이 증가되는 시기부터 마지막 월경일 직전까지의 폐경이행기는 환자별로 기간, 증상, 빈도가 다양하게 나타나기 때문에 검사결과의 해석에 주의해야 하고 저용량 복합경구 피임제, 에스트로겐 + 프로게스토젠 병합요법, 프로게스틴 함유 자궁내장치 등을 활용할 수 있다고 덧붙였다.

혈관운동증상·비뇨생식기·성기능장애
안면홍조증, 발한, 불면 등 혈관운동증상은 중추신경계의 에스트로겐 저하와 관련돼 발생하는 대표적인 폐경 관련 증상으로 치료지침에서는 HRT를 가장 효과적인 치료전략으로 제시했다. 특히 초저용량부터 표준용량까지 효과적으로 나타나고 있는 가운데 치료지침에서는 저용량 장기투여전략을 효과적이고 안전한 치료전략으로 꼽았다.

저용량 에스트로겐 요법으로는 0.3mg 에스트로겐(conjugated), 0.5~1mg 미분 17β-에스트라디올, 경피 0.025mg 17β-에스트라디올 등이 제시됐다. 프로게스토젠도 최소한도의 위험도와 함께 증상 완화효과를 보인다.

치료지침에서는 프로게스토젠이 중증에 더 효과적이고, 약물투여를 중단했을 때 재발 위험도가 에스트로겐보다 낮다고 부연했다.

비뇨생식기 증상 역시 에스트로겐 결핍으로 인해 나타난다. 비뇨생식기의 상피세포가 위축돼 나타나는 것으로 폐경 후 4~5년째부터 임상적 증상이 나타나고 25~50%의 폐경여성들이 불편감을 호소한다. 이는 성기능 장애는 물론 혈관생성과 점액분비를 방해해 감염의 위험도를 높인다. 게다가 질수축은 시간이 경과하면서 악화되는 경향을 보이기 때문에 증상발현 초기부터의 치료가 필요하다.

치료지침에서는 국소 에스트로겐 요법을 권장했고, 일반적으로 프로게스토젠 병용투여는 필요하지 않다. 단 장기간 사용에 대한 안전성의 자료는 부족하다.

관상동맥질환
관상동맥질환에 대한 HRT의 영향은 이번 치료지침 업데이트의 주요한 부분 중 하나다. HRT와 관상동맥질환 간 연관성에 대한 근거가 최근 상반된 결과들로 논란이 되고 있는 가운데 치료지침에서는 이를 정리했다.

기존 관찰연구 대상 메타분석에서는 HRT가 관상동맥질환 발생 위험도를 28%, 사망 위험도를 38% 감소시키는 것으로 나타났다. 하지만 무작위·대조군 임상시험(RCT)에서는 부정적인 결과들이 제시됐다.

HERS 연구에서는 천연결합형 에스트로겐(CEE)과 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA) 병용요법이 관상동맥질환 2차예방 효과가 없었고, 오히려 치료 12개월째 위험도를 50% 높인 것으로 나타났다. 단 이 위험도는 12개월 이후 감소했다. CEE + MPA 병용요법의 관상동맥질환 1차예방 효과를 평가한 WHI 연구에서도 유의한 예방효과를 보이지 못했고, 치료 12개월째 위험도가 80% 증가했지만 이후 감소하는 경향을 보였다. 추가적으로 CEE 단독투여 연구에서도 관상동맥질환 예방효과가 없었지만, 초기 위험증가는 나타나지 않았다.

이렇듯 관찰연구들과 RCT가 다른 결과를 보인 가운데 치료지침에서는 WHI 연구의 추가분석 결과를 강조했다. 치료지침에서는 우선 WHI 연구에 참여한 환자들의 연령을 지적했다. 연구 대상자들의 평균  63.2세 이상의 여성들로 폐경 후 많은 시간이 지났고 초기 동맥경화증이 있어서 HRT가 관상동맥질환에 효과가 없었을 가능성이 있다는 것이다. 이는 HRT의 시작 시기에 따라 심혈관계에 미치는 영향이 달라질 수 있다는 타이밍 이론을 뒷받침해주는 부분이기도 하다.

WHI 분석에서도 폐경 후 10년 이내에 호르몬치료를 시작한 여성에서는 관상동맥질환 위험도가 감소했지만, 폐경 후 20년이 경과해 치료를 시작한 경우에는 위험이 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 이에 대해서는 다른 연구결과들도 뒷받침해주고 있다. 23개 임상시험을 메타분석한 결과 연령이 60세 혹은 폐경 후 10년 미만인 이들에서는 관상동맥질환 위험도가 32% 감소했지만, 60대 이상 환자에서는 효과가 없었다.

또 DOPS 연구에서는 평균연령 50세인 여성 1000명에게 10년간 호르몬요법을 시행했을 때 사망률, 심부전, 심근경색 입원 등 1차 종료점 위험도가 52% 감소한 것으로 나타났다.

한편 국제폐경학회는 지난해에 호르몬요법이 당뇨병 발생 위험도를 낮춰주고, 심혈관질환 위험요소인 지질대사이상과 대사증후군에 긍정적인 효과를 보였다고 밝혔다. 또 표준용량 에스트로겐 요법은 60세 미만, 폐경 10년 이내의 여성에서 관상동맥질환 및 사망 위험도를 낮추고 프로게스틴 병용요법 역시 비슷한 경향을 보인다는 점을 강조한 바 있다.

뇌졸중·정맥혈전색전증
HRT와 뇌졸중, 정맥혈전색전증 간 연관성에서도 다루고 있다. 전반적인 근거에서는 HRT가 허혈성 뇌졸중을 증가시키는 것으로 나타나고 있다. 하지만 치료지침에서는 허혈성 뇌졸중도 관상동맥질환과 유사하게 연령에 영향을 받는다는 점을 강조, 60세 미만 환자에서는 드물게 발생한다고 말했다. 이는 WHI 연구에서도 입증된 부분이다. WHI 연구 전체결과에서는 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법과 에스트로겐 단독요법이 뇌졸중 위험도를 각각 41%, 39% 증가시킨 것으로 나타났다.

하지만 연령별 분석에서는 50~59세 여성에서는 위험도 증가가 없었고, 60~69세 여성에서는 에스트로겐 단독요법에서는 위험도가 증가했다. 이에 폐경 관련 학회들의 가이드라인에서는 “60세 미만 연령에서 뇌졸중 절대 위험도는 드물다(높지 않다)”고 정리했다.

또 이번 치료지침에서는 허혈성 뇌졸중 병력이 있는 폐경 여성에게 경구 에스트로겐은 뇌졸중 2차예방 효과가 없었다는 점도 언급했다. HRT와 정맥혈전색전증 간 연관성도 뇌졸중과 비슷한 경향을 보인다고 설명하고 있다.

치료지침에서는 HERS와 WHI 연구를 취합해 메타분석한 미국질병예방특별위원회(USPSTF) 연구결과를 인용, 호르몬요법이 정맥혈전색전증 위험도를 2배 가까이 높이고 약물 복용 12개월째 위험도가 가장 높은 것으로 나타났다(USPSTF 연구 3.49배, WHI 연구 3.6배, HERS 연구 3.28배)고 말했다. 또 연구에서는 호르몬 병용이 단독요법보다 정맥혈전색전증 위험도가 높은 것으로 나타났다. 단 50~59세 여성에게 에스트로겐 단독요법을 사용한 경우 정맥혈전색전증 위험도의 유의한 증가는 보고되지 않았다.

유방암 및 기타 암종

- 유방암
암은 HRT와 관련된 주요한 논제 중 하나다. 특히 유방암에 대해서는 오랜 기간 논란이 지속돼 왔다. 치료지침에서는 “관련된 연구들이 연구대상, 방법, 지역 등에 따라 각기 다른 결과를 보였다”고 설명했다. 대표적으로 에스트로겐 관련 관찰연구 45개와 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법 관련 관찰연구 20개를 분석한 결과도 일관되지 않은 것으로 나타났다. 이에 이번 치료지침에서는 최근 발표된 RCT 대상 메타분석 결과와 함께 WHI 연구의 최신 결과를 정리해서 제시했다.

메타분석 결과에서는 에스트로겐은 유방암 위험도를 높이지 않았지만, 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법은 유의하게 높였다.

WHI 연구에서도 비슷한 결과를 보였다. 전반적으로는 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용군의 침윤성 유방암 발생 위험도가 1.24배 높았다(1000명당 0.8명). 하지만 세부분석에서는 유방암 위험도가 호르몬치료 5년 이후부터 증가했고 연구 전부터 호르몬치료를 받았던 여성에서 증가했다. 추가적으로 에스트로겐은 평균 7.2년 관찰결과 통계적 유의성은 없었지만 유방암 위험도가 감소하는 경향을 보였고 더 나아가 에스트로겐 단독요법 중단 후 13.2년을 추적관찰한 결과에서는 유방암 발생 위험도가 21% 감소했다.

한편 치료지침에서는 유방암 환자에서는 호르몬요법이 재발률을 높일 수 있기 때문에 호르몬요법을 권고하지 않는다고 덧붙였다. 또 저용량 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법의 유방암 위험도에 대해서는 근거가 없고, 프로게스토젠 제제에 따른 위험도에 대해서도 추가적인 연구가 필요하다는 점도 언급했다.

- 난소암
난소암에 대해서는 HRT가 전반적으로 위험도를 크게 높이지 않거나 전혀 높이지 않는 것으로 정리했다. WHI 연구에서는 5.6년 관찰기간 동안 호르몬요법군의 위험도가 58% 증가한 것으로 나타났지만, 통계적으로 유의하지 않았고 절대 위험도도 1000명당 0.75명으로 낮은 비율이었다.

국제폐경학회에서는 에스트로겐 + 프로게스토젠 전략이 난소암을 증가시키지 않는다고 정리하기도 했다.

- 자궁내막암
자궁내막암에 대해서는 우선 자궁이 있는 여성에서 에스트로겐 단독요법이 자궁내막증식증, 비전형증식증 위험도를 높였고, 이는 용량과 투여기간에 비례했다. 반면 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법은 자궁내막의 변화를 유발하지 않은 것으로 근거들이 제시되고 있다.

이에 치료지침에서는 자궁이 없는 여성에서는 에스트로겐 단독요법을, 자궁이 있는 여성에서는 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법을 권고했다.

자궁내막증으로 자궁절제술을 시행받은 환자에서 에스트로겐 단독요법이 자궁내막암을 발생시켰다는 보고들을 감안해 프로게스토젠 병용요법을 고려토록 했다. 또 자궁내막선암, 부분자궁절제술 병력 환자들도 프로게스토젠 병용요법을 시행해야 한다고 권고했다.

한편 미국내분비학회에서는 주기적인 에스프로겐 + 프로게스토젠 병용요법이 에스트로겐 단독요법으로 인한 자궁내막암 위험도는 낮춰주지만 지속적 병용요법보다는 효과적이지 않다고 권고했고, 국제폐경학회·북미폐경학회도 지속적 병용요법의 효과에 무게를 실었다.

- 대장직장암
대장직장암에 관련해서는 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법이 위험도를 감소시키고 최근 복용자일수록 감소효과가 더 크다고 권고했다. 반대로 에스트로겐 병용요법은 대장직장암에 영향을 주지 않았다고 설명했다.

주요 근거로는 California Teachers Study 연구를 꼽았다. 이 연구에서는 에스트로겐 단독요법과 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법이 침윤성 대장암 위험도를 유의하게 감소시킨 것으로 나타났고, WHI 연구에서도 병용요법의 혜택이 보고됐다. 단 약물을 중단했을 때 위험도 감소효과는 사라졌다.

골다공증
치료지침에서는 골다공증도 HRT를 통해 혜택을 얻을 수 있는 질환으로 꼽았다.
전반적으로 HRT는 골밀도를 증가시키고 골절 위험도는 감소시키는 것으로 나타나고 있다. 골밀도 관련 혜택에 대한 근거로는 1999년 PEPI 연구가 있다. 이 연구에서는 에스트로겐 또는 에스트로겐 + 프로게스토젠 치료를 3년간 받은 폐경여성 환자에서 요추, 대퇴골 골밀도가 높아진 것으로 나타났다.

또 WHI 연구에서는 50~79세 폐경여성을 대상으로 한 5년 평가결과 표준용량의 에스트로겐 + 프로게스토젠 치료전략(0.625mg CEE + 2.5mg MPA)이 요추와 대퇴골의 골밀도를 각각 4.5%, 3.7% 높였다고 보고됐다. 이는 메타분석 연구에서도 동일하게 나타났다.

골절 위험도에 대해서는 NORA 연구가 제시됐다. NORA 연구에서는 골다공증이 없으면서 호르몬을 투여받고 있는 폐경여성에서 새로운 골절 위험도가 감소했다. 에스트로겐, 에스트로겐 + 프로게스토젠 치료를 받고 있는 환자들이 5년간 호르몬요법을 중단한 이들보다 대퇴골, 척추, 상완, 손목, 흉골의 골절 위험도가 감소했다.

WHI 연구에서도 에스트로겐 + 프로게스토젠 요법은 척추와 대퇴골 골절을 각각 33%, 35% 유의하게 감소시켰고, 에스트로겐 단독요법은 각각 38%, 39% 유의한 감소효과를 보였다.

치료지침에서는 “NORA 연구에서 골절환자 중 82%가 T-score -2.5 이상인 골감소증 환자였던 만큼 골감소증 환자에서도 골밀도감소 및 골절 예방을 위한 폐경호르몬요법이 필요하다”고 부연했다. 단 세계폐경학회의 가이드라인을 인용, “60세 이하의 폐경여성에서는 적절한 1차 치료제지만, 60세 이후의 여성에서 골절 예방만을 목적으로 한 호르몬요법은 권장하지 않는다”고 말했다. 한편 조기난소부전 여성에서의 호르몬요법이 골손실을 방지한다는 점도 함께 언급했다.

인지기능 및 치매
치료지침에서는 호르몬요법이 치매 위험도를 낮출 수 있다는 점도 권고하고 있다. 단 이는 50~63세에만 한정된다는 단서를 달았다. 치료지침에서는 “64~89세에는 치매 예방효과가 나타나지 않았다”며 치매 예방을 위해서는 가능한 초기에 호르몬요법을 시행할 것을 당부했다.

또 인지기능치료 및 악화예방을 목적으로 한 호르몬치료 시행은 권고하지 않았다.
한편 WHIMS 연구에서는 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법이 105%, 에스트로겐 단독요법이 49% 위험도를 높였지만 통계적 유의성은 없었다.

이에 치료지침에서는 “WHIMS 연구의 대상자들이 치매 위험도가 높은 65세 이상을 대상으로 했기 때문에 연구기간 동안 치매로 이환됐을 가능성이 있다”고 설명했다. 축적으로 수술적 폐경의 경우 에스트로겐 농도가 급격하게 인지기능에 대한 영향이 자연 폐경과 다를 수 있다는 점도 당부했다. 관련 근거들에서는 수술적 폐경이 빠를수록 인지기능장애 또는 치매의 위험도가 높았다.

담낭질환
HRT는 콜레스테롤 담석 발생 위험도를 높이는 것으로 나타나고 있다.
WHI 연구에서는 HRT 여성환자의 담낭염 및 담낭절제술 상대 위험도가 에스트로겐 단독요법에서는 79%, 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법에서는 61% 높은 것으로 나타났다. 게다가 메타분석 연구에서는 호르몬요법 기간이 길수록 담낭염 발생 위험도가 증가했다. 이에 치료지침에서는 경피적 호르몬요법이 경구 호르몬요법보다 담석, 담낭염으로 인한 담낭절제술 빈도를 낮춘다고 권고했다.

치료쟁점
이번 치료지침에서는 최신 근거를 반영해 각 부분의 권고사항들을 제시하고 있는 가운데 아직까지 결론이 나지 않은 부분에 대해서도 별도로 정리해 제시하고 있다.

- 프로게스토젠 적응증
자궁이 있는 여성에서는 자궁내막증식증과 자궁내막암 위험도를 줄이기 위해 에스트로겐과 프로게스토젠을 함께 투여하고, 자궁이 없을 경우에는 프로게스토젠을 투여할 필요가 없다고 권고되고 있다.
하지만 자궁내막증 과거력이 있는 경우, 자궁절제술 후 자궁체부 일부를 남겨놓은 경우, 난소암 중 자궁내막양암이 있었던 경우에는 프로게스토젠의 투여가 필요하다고 권고했다.

또 질위축증으로 경질 에스트로겐 단독요법을 받거나, 골소실을 막기 위해 극소량의 경피적 에스트로겐 단독요법을 받는 경우에는 프로게스토젠을 투여하지 않을 수 있지만, 1년 이상의 장기 안정성에 대해서는 근거가 확실하지 않다고 덧붙였다.

- 용량 : 표준용량과 저용량의 기준
또 특정 상황에서는 표준용량보다 용량을 줄인 저용량 요법을 권고한 상황에서 널리 사용되는 약물들의 표준용량과 저용량의 기준을 제시했다<표>.

- 투여경로
경구투여와 비경구투여간 차이점에 대해서도 설명하고 있다. 비경구투여는 경구투여 대비 1차 통과효과가 없고 중성지방, C반응성단백질, 성호르몬결합글로불린(SHBG), 혈압에 미치는 영향이 거의 없는 것으로 알려져 있다.

이에 치료지침에서는 질수축증, 질건조증 등의 경우에는 국소적인 경질 에스트로겐 투여를 권고했다. 또 정맥혈전증 고위험군, 대사증후군 동반 비만 여성에서는 경피적 요법을 우선 추천했으며, 흡연, 고혈압 여성에서도 경피적 요법을 권고했다.

- 치료의 시작과 끝
40세 이전의 폐경인 조기난소부전, 45세 이전의 폐경인 이른 폐경이 나타났을 경우에는 폐경 증상의 유무에 관계없이 HRT를 권고했다.

하지만 적정 치료기간과 치료중단에 대해서는 아직 일치된 견해가 없다고 밝혔다. 단 효과적인 최소용량으로 투여하고 환자들이 치료의 위험과 혜택에서 대해서 알고 있으며 정기적인 추적관찰을 진행한다면 기한에 특별히 제한을 두지 않아도 된다는 의견을 제시했다.

한편 치료중단 방법에 대해서도 용량을 줄여나가는 방법과 일제 중단 전략 모두 혈관운동성 증상의 재발률에 큰 차이가 없는 것으로 나타나고 있어 중단 방법에 대해서도 아직 일치된 견해는 없다고 덧붙였다.

이번 치료지침에서는 티볼론에 대해 별도의 공간을 할애해 권고사항을 제시하고 있다. 티볼론은 19-nortestosterone 유도체의 합성 스테로이드 제제로 호르몬 제제는 아니지만 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스테론의 특성을 지니고 있다.

티볼론은 복용 후 간과 장에서 에스트로겐 대사물(3α-, 3β-hydroxytibolone)과 프로게스토젠 및 안드로겐 성질을 갖는 Δ4티볼론으로 전환된다. 에스트로겐 수용체를 통해 에스트로겐 유사 역할을 하며 효소 활성화의 변화에 의해 조직 선택성을 나타내 유방과 자궁내막 조직은 자극하지 않으면서 폐경증상을 완화하고 폐경 후 골소실을 예방한다.

티볼론은 선택적으로 유방조직에서 에스트로겐 농도를 낮춰 유방암에 대해 안전성을 보이는 것으로 알려져 있다. 티볼론은 자체적으로는 생물학적 활성이 없으나 대사물들이 인체의 조직에 따라 특정한 약리효과를 보이기 때문에 선택적 조직 에스트로겐 활성 조절제(Selective Tissue Estrogen Activity Regulator: STEAR)로 분류되고 있다.

폐경기증상
티볼론은 발한, 불면증, 두통, 피로감 등 폐경기 증상치료에 에스트로겐 치료와 유사한 효과를 보인다.
치료지침에서는 혈관운동증상에 투여하는 티볼론 최적용량은 1일 2.5mg으로, 4주내에 효과가 나타나고 12주 치료 시 최대 혜택을 얻을 수 있다고 설명했다.

이와 함께 티볼론은 기분장애, 수면장애, 집중장애, 피로감, 활력손실, 무관심, 편두통 등의 완화에서 위약 대비 효과를 입증한 바 있다.

치료지침에서는 2005년 국제티볼론컨센서스그룹과 2010년 아시아태평양티볼론컨센서스그룹의 발표를 인용, 티볼론이 질출혈이 적고 유방의 불편함이 덜함과 동시에 수면, 성생활, 기분장애에 긍정적인 효과가 있다고 제시했다. 또 WHQ 척도 평가를 통해 삶의 질 개선도 입증한 바 있고, 폐경여성의 근육량 증가, 허리/엉덩이 비율 감소 등에 대한 혜택도 보고된 바 있다.

여기에 더해 비뇨생식기 위축과 성기능에서도 혜택을 보였다. 이에 치료지침에서는 티볼론이 질건조, 성교불쾌증 등 질수축증 및 비뇨생식기 증상을 개선시킨 것으로 나타났다고 밝혔다. 

심혈관질환·골다공증
티볼론은 HDL-C를 20% 떨어뜨리지만 총콜레스테롤은 10%, 중성지방은 20% 감소시키고 LDL-C 수치도 어느 정도 낮춘다. 게다가 LIBERATE 연구에서도 티볼론이 위약 대비 정맥혈전색전증, 관상동맥질환, 뇌졸중 위험도를 높이지 않은 것으로 나타났다.

골다공증에서도 혜택을 보였다. STEP 연구에서는 60~79세 폐경여성을 대상으로 SERM 제제인 랄록시펜과 티볼론을 2년간 투여하고 비교한 결과 티볼론이 요추, 대퇴골의 골밀도를 유의하게 증가시킨 것으로 나타났다. 또 LIFE 연구에서는 티볼론(1.25mg)이 척추골절을 45%, 비척추골절을 26% 감소시킨 것으로 나타났다.

암
티볼론은 암에도 혜택을 보이는 것으로 보고됐다. 치료지침에서는 티볼론이 호르몬요법 대비 유방밀도를 증가시키지 않고 유방통증도 적은 것으로 나타났고, LIFE 연구에서 티볼론(1.25mg)이 침습성 유방암의 위험도를 감소시켰다고 정리했다.

단 LIBERATE 연구에서 혈관운동증상 환자를 대상으로 티볼론의 유방암 재발 예방효과를 평가한 결과 티볼론군 15.2%, 위약군 10.7%로 티볼론군에서 재발빈도가 1.4배 증가한 것으로 나타났다. 이에 치료지침에서는 유방암 환자에게는 티볼론을 사용하지 않을 것을 권고했다. 

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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