미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)는 지난해 말 발표한 지질 가이드라인에서 비스타틴계 약물과 관련해 “동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방의 유의한 혜택을 입증하지 못했다”며 “임상적용 근거가 낮다”고 밝혔다. ‘The lower, the better’ 접근법에 대해서도 “ASCVD 위험감소의 정도가 알려져 있지 않은 상태에서 (스타틴에 더해지는) 다중 약물요법으로 인한 잠재적 부작용 위험이 고려되지 않아 채택하지 않았다”는 입장이었다.

핵심은 세 가지로 요약된다. 이전 연구에서 △스타틴에 비스타틴계 약물을 더해 LDL 콜레스테롤을 더 낮출 경우 △스타틴 단독과 비교해 심혈관사건 위험도 감소의 혜택이 명확하지 않고 △비스타틴계 약물추가로 인한 부작용 위험 또한 고려돼야 한다는 것이다.

이에 따라 가이드라인은 스타틴에만 집중했고, 여타 제제의 선택은 배제했다. 하지만 스타틴 자체의 한계, 즉 최대용량으로도 LDL 콜레스테롤이 조절되지 않는 경우와 잔존하는 심혈관질환 위험에 대해서는 구체적인 언급이 없었다.

이 가이드라인의 논거를 완전히 뒤집는 IMPROVE-IT 연구가 최근 발표됐다. 대규모의 급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 장기간 치료·관찰한 결과, 심바스타틴 + 에제티미브 복합제(바이토린) 요법은 ACC·AHA가 임상적용 권고의 선결조건으로 제시한 모든 사항을 만족시켰다. 스타틴에 더해진 에제티미브 전략은 △스타틴 단독과 비교해 LDL 콜레스테롤을 54mg/dL까지 더 낮췄다. 강력한 지질조절 효과는 △심혈관사건 상대위험도를 6.4% 유의하게 감소시켰으며 △부작용 위험도 없었던 것으로 귀결됐다.

IMPROVE-IT이 던진 3개의 질문
IMPROVE-IT 연구의 목적은 크게 3가지로 나뉜다. 첫째 스타틴에 더해 비스타틴계 약물인 에제티미브를 통해 LDL 콜레스테롤을 더 낮췄을 경우 궁극적인 심혈관사건 위험을 줄일 수 있느냐를 검증하는 것이 최우선 목표였다. 둘째 기존에 제시된 LDL 콜레스테롤 목표치보다 더 낮게 조절했을 경우의 임상혜택, 즉 ‘The lower, the better’ 접근법의 타당성을 보고자 했다. 마지막으로 에제티미브의 안전성을 검증하는 것도 주요 과제였다.

이상의 목표를 평가하기 위해 연구팀은 최근 10일 이내에 ST분절상승 심근경색증(STEMI), 비ST분절상승 심근경색증(NSTEMI), 불안전형 협심증(UA)으로 입원한 환자들을 모집했다. 연령은 50세 이상으로 새로운 ST분절의 변화, 트로포닌 상승, 당뇨병, 심근경색증 병력, 말초동맥질환, CABG(관상동맥우회술) 후 3년 이상, 다중혈관 관상동맥질환 가운데 1가지 이상의 인자를 보유하고 있었다. LDL 콜레스테롤은 50~125mg/dL이었다.

이 같은 기준을 만족시키는 총 1만 8144명의 환자들이 심바스타틴 40mg 또는 에제티미브 10mg + 심바스타틴 40mg 그룹으로 무작위 배정됐으며, 심혈관 원인 사망·심근경색증·UA 원인 입원·관상동맥재형성술(무작위 배정 후 30일 이상 시점)·뇌졸중의 복합빈도를 1차 종료점으로 평가했다. LDL 콜레스테롤이 79mg/dL을 초과하는 환자들에게는 심바스타틴 80mg의 용량조절이 적용됐다. 연구팀은 심혈관사건 발생빈도가 최소 5250건을 넘는 시점까지 관찰을 진행했다.

▶지질 변화
치료 1년 시점에서 심바스타틴군과 에제티미브 + 심바스타틴군의 LDL 콜레스테롤은 각각 69.9mg/dL과 53.2mg/dL(16.7mg/dL 차이)까지 떨어지며 차이를 보였고, 이는 관찰기간 내내 유지됐다. 중성지방 역시 137.1mg/dL 대 125.8mg/dL(16.7mg/dL 차이)로 에제티미브 복합제군의 강하력이 더 좋았다<그림 1>.

▶심혈관사건
ITT(intention-to-treatment) 분석결과, 두 그룹의 1차 종료점(심혈관사건) 발생빈도는 34.7%(2742건) 대 32.7%(2572건)로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016)<그림 2>. 사전규정된 3개의 2차 종료점 복합빈도 역시 모두 유의한 차이를 보였다. 특히 심혈관 원인 사망·비치명적 심근경색증·비치명적 뇌졸중의 복합빈도는 22.2%(1704건) 대 20.4%(1544건)으로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 10% 낮아져 역시 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.90, P=0.03).

이 같은 결과는 심근경색증과 허혈성 뇌졸중 감소효과에서 기인한 바 크다. 개별 종료점에 대한 분석에서 에제티미브 복합제군의 심근경색증과 허혈성 뇌졸중 상대위험도가 각각 13%(hazard ratio 0.87, P=0.002)와 21%(hazard ratio 0.79, P=0.008)씩 감소해 격차를 가장 크게 벌렸다. 사건규정된 주요 하위그룹 분석에서는 남성보다 여성, 65세 이상의 고령층, 그리고 당뇨병 환자에서 에제티미브 복합제군의 혜택이 더 우수한 것으로 나타났다.

▶부작용 위험
관심을 모았던 안전성 측면에서는 간이나 근육 관련 사건 및 암 발생에 있어 두 그룹 간에 차이가 없었다. 암 발생빈도는 두 그룹이 10.2%(P=0.57)로 같았다. 횡문근융해증(0.2% 대 0.1%, P=0.37)이나 근육병증(0.1% 대 0.2%, P=0.32)에서도 차이는 없었다. 담낭 관련 부작용 역시 3.5% 대 3.1%(P=0.10)로 차이를 보이지 않았다<그림 3>. 연구팀은 “최종적으로 IMPROVE-IT 연구가 던진 3가지 질문에 모두 “Yes”라는 답을 얻을 수 있었다”며 “이번 결과에 근거해 향후 가이드라인의 변화가 전망된다”고 밝혔다. 

- IMPROVE-IT 연구의 배경, 즉 검증된 스타틴 혜택에도 불구하고 에제티미브라는 비스타탄계 약물을 더해 심혈관 혜택을 본 이유는 무엇인가?
급성관상동맥증후군(ACS) 환자와 같이 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만이 요구되는 초고위험군에서 스타틴으로도 충분히 조절되지 않는 경우가 적지 않게 존재한다. 이 경우 스타틴 증량(double dose)을 생각해 볼 수 있는데, ‘Rule of six’라고 해서 초기용량에 더해지는 추가적인 LDL 콜레스테롤 조절효과는 용량을 2배 늘려도 고작 6% 정도에 불과하다. 여기에 최근 제기된 당뇨병 위험 등 스타틴 고용량 적용시 부작용의 문제 또한 고려돼야 한다. 이러한 상황에서 스타틴 용량에 변화를 주지 않고 추가적으로 강력한 지질조절 효과를 더할 수 있는 비스타틴계 약물을 통해 LDL 콜레스테롤을 더 낮추고, 이를 통해 궁극적으로 심혈관사건 위험을 개선할 수 있느냐, 그리고 선행연구에서 제시된 에제티미브의 안전성을 관찰하는 것이 연구의 목적이었다.

- 여타 비스타틴계 약물이 성공하지 못했던 심혈관질환 개선의 혜택은 어디에서 기인했다고 보는지?

우선 LDL 콜레스테롤을 더 많이 낮춘 것이 주요했다. 또 지질을 얼마나 낮추느냐와 함께 어떻게 낮추느냐도 중요한 사안이다. 스타틴이 간에서 LDL 수용체를 증진시켜 지질을 감소시킨다면, 에제티미브는 장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 기전이다. 동물실험을 보면 혈관 경화반(plaque) 내 콜레스테롤의 80%는 Apo B48(chylomicrons), 나머지 20%는 Apo B100(VLDL, LDL)으로 구성돼 있다<그림 1>. 스타틴은 Apo B100의 생성은 확실히 억제하는 반면 Apo B48의 생성과는 무관하다. 에제티미브는 경화반 구성 콜레스테롤 중 큰 비중을 차지하는 Apo B48의 생성 억제에 관여한다<그림 2>. 이전의 연구를 보면 에제티미브(10mg)와 바이토린(10/40mg)은 Apo B48을 위약군 대비 33%와 49%씩 감소시켰다. 따라서 스타틴에 에제티미브를 더할 경우 경화반 구성인자 모두를 억제해 강력한 지질조절 효과를 거둘 수 있는 것은 물론 경화반 퇴행이나 안정화에도 보다 크게 기여할 수 있다. IMPROVE-IT 연구에서도 스타틴 단독군은 1년 시점의 LDL 콜레스테롤이 69.9mg/dL이었던 반면 에제티미브 복합제군은 53.2mg/dL까지 낮출 수 있었다.

- 강력한 지질조절이 심혈관사건 예방으로 이어진 것인가?
LDL 콜레스테롤 저하가 주요했던 것은 사실이다. 하지만 심혈관질환에는 지질 말고도 여러 잔여 위험인자들이 개입한다는 점을 주목해야 한다. 에제티미브는 처음 등장했을 때부터 LDL 콜레스테롤과 중성지방 등 지질조절 외에 여타 잔여 위험인자에 대한 혜택 가능성을 보였다. 대사증후군, 비만 혹은 당뇨 유발 쥐의 관찰에서 지방간, 인슐린저항성 등 대사인자 조절효과가 보고된 바 있다. 이후 여러 연구에서 내장지방을 줄이면서 복부비만 개선에도 긍정적인 효과를 보였다.

- 동물실험에 근거한 것 아닌가?
사람을 대상으로 한 연구에서도 마찬가지였다. 최근 외래환자들을 대상으로 에제티미브의 효과에 대한 연구를 직접 진행했는데, 일관된 결과가 도출됐다. 우선 에제티미브 복합제의 LDL 콜레스테롤 저하효과는 심바스타틴 단독에 비해 유의하게 우수했다. 바이토린 10mg과 20mg군의 LDL 콜레스테롤이 39%와 47% 감소한 반면 심바스타틴 20mg 단독군은 29%에 그쳤다. Non-HDL-C 역시 바이토린군이 38%와 45% 감소한데 반해 스타틴군은 29%에 머물렀다. 혈압의 경우, 에제티미브 복합제는 유의한 개선이 있었으나 스타틴 단독은 전혀 힘을 쓰지 못했다. 인슐린저항성이나 복부비만 등의 인자에서도 스타틴은 부정적 결과를, 에제티미브 복합제는 유의한 개선효과를 나타냈다. 사람을 대상으로 한 연구에서 off-target effects를 확인했다는 것이 고무적이다.

- 당뇨병 환자에서 심혈관사건 혜택이 뛰어났는데.
인슐린저항성과 관련한 혜택, 즉 앞서 설명한 off-target effects가 기여했을 것으로 본다. 만성 신장질환 환자들을 대상으로 한 SHARP 연구에서도 이미 혜택의 가능성이 보고된 바 있다. 에제티미브군에서 주요 동맥경화성 사건이 17% 유의하게 감소했는데, 당뇨병 환자그룹에서 효과가 더 두드러졌다. 여기에 더해 비만 하위그룹에서도 보다 우수한 효과가 보고됐다. 고콜레스테롤혈증 환자뿐 아니라 당뇨병, 비만 환자에서 스타틴과의 병용요법으로서 에제티미브의 역할에 대해 시사하는 바가 크다.

- 허혈성 뇌졸중 감소와 안전성 측면은 어떻게 해석해야 하나?
심근경색증을 13%, 허혈성 뇌졸중을 21%까지 감소시켰다. 허혈성 뇌졸중의 경우 혈압보다는 지질이상에 의한 동맥경화증이 주요 인자로 작용하는데, 스타틴 단독보다 LDL 콜레스테롤을 20% 이상 더 감소시킨 것이 결정적이었다. 지질치료를 통한 뇌졸중 예방의 혜택을 입증한 것은 SPARCL 연구 이후 처음이다. 특히 이렇게 강력한 지질조절에도 불구하고 안전성 측면에서 암, 담낭질환, 근육통 등에서 차이가 없었다는 것도 주목할 만하다.

- IMPROVE-IT 결과에 근거해 임상현장의 지질치료 팁을 제안한다면?
심혈관질환 예방에 있어 스타틴의 일부 한계를 고려했을 때, 이를 보완할 수 있는 전략적 근거가 마련됐다. ACC·AHA의 가이드라인도 일정 정도의 변화가 불가피하다는 것이 중론이다. ACS 환자와 같은 초고위험군에서는 스타틴 고용량에 에제티미브 추가를 통해 심혈관질환 혜택을 극대화시킬 수 있을 것으로 본다. 또한 안전형 관상동맥질환 환자에서는 스타틴 최적용량에 더해 에제티미브, RAAS 차단제, PPAR 작용제 등을 병용하면 당뇨병 위험도 줄이면서 잔여 위험인자도 개선하기 때문에 좋을 것이다. 1차예방의 경우는 당뇨병 위험인자가 없는 환자라면 저용량 스타틴(아시아인의 경우, 서양인은 최적용량)이 적합할 것이고, 위험인자가 있다면 저용량 또는 최적용량 스타틴에 에제티미브 등의 약제를 추가하는 것이 좋을 것으로 사료된다<그림 3>.

■ 고광곤 교수는?
1995년부터 스타틴 약물에 관한 연구를 시작해 직접 진행한 연구들이 Circulation(1999;99:354, 2002;105:1531) 등에 게재됐다. ‘동맥경화증 치료와 약물 병합요법’ 분야의 선구적인 임상 의학자로, 일련의 임상연구를 통해 심혈관질환 위험인자 종합관리 패러다임에 대한 과학적 근거를 제시해 왔다는 평가를 받고 있다.

심혈관보호효과의 특정 약물 병합요법이 갖는 부가적 혜택과 관련해 그가 직접 진행한 연구들이 Circulation(2004;110:3687), Hypertension(2004;44:180, 2005;45:1088), Diabetes Care(2006;29:195), Eur Heart J(2007;28:1440), Diabetes(2013;62:3547) 등에 게재됐다. NEJM과 Lancet의 논문 리뷰어·American Journal of Physiology 편집위원 직을 역임했으며, 현재 International Journal of Cardiology 부편집인·대한심장학회 심장대사증후군연구회 회장으로 학술활동을 펼치고 있다.
지난해 창립한 심장대사증후군연구회는 오는 2월 28일 서울 홍제동 그랜드힐튼 호텔에서 춘계 심포지엄을 개최한다.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

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