가장 최근에 새로운 경구 혈당강하제 계열로 이름을 올린 SGLT-2 억제제는 혈당 이외에 체중이나 혈압, 지질 등 다양한 심혈관 위험인자 개선 혜택으로 주목받고 있는 약물이다. SGLT-2 억제제는 신세뇨관에서 포도당이 재흡수돼 혈류로 들어가는 것을 막아 소변으로 배출되도록 하는 기전이다. 이 과정에서 칼로리 손실 및 삼투압 이뇨 작용 등이 동반돼 혈당뿐만 아니라 체중과 혈압의 조절이 가능해진다.

미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 올해 새롭게 업데이트한 고혈당 관리 가이드라인에서 SGLT-2 억제제의 추가적인 이점으로 적정한 수준의 체중조절(6~12개월 기간 동안 안정적으로 2kg까지 감소)과 일관된 혈압조절(2~4/1~2mmHg 감소) 효과를 꼽고 있다. 특히 SGLT-2 억제제가 가운데 승인이 가장 빨랐던 다파글리플로진은 임상경험을 늘려가며 혈당·체중·혈압조절과 관련한 장기적인 데이터를 제공하고  있다.

혈당 및 심혈관 위험인자 조절
SGLT-2 억제제의 대표격인 다파글리플로진 대상의 최신 임상연구에서는 혈당 외의 심혈관 위험인자 조절혜택이 새롭게 보고됐다. 미국당뇨병학회(ADA) 저널 Diabetes Care 2015;38:1218-1227에 게재된 ‘제2형 당뇨병 환자에서 혈당과 심혈관 위험인자에 미치는 다파글리플로진의 효과’에 관한 24·52주 치료·관찰 연구결과다. 다파글리플로진은 이 연구에서 위약과 비교해 혈당은 물론 혈압과 체중까지 일괄적으로 유의하게 낮췄다.

연구팀은 심혈관질환과 고혈압 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자(922명)들을 다파글리플로진 10mg 또는 위약군으로 무작위 배정해 24주와 52주에 걸쳐 치료·관찰했다. 기저시점으로부터 당화혈색소(A1C)의 변화와 함께 A1C 0.5% 이상 감소, 체중 3% 이상 감소, 수축기혈압 3mmHg 이상 감소를 동시에 이뤄낸 환자의 빈도를 평가하는 것이 목적이었다.

24주 시점에서 다파글리플로진 치료군의 A1C가 기저시점으로부터 0.38% 감소해 0.08% 증가한 위약군과 유의한 차이를 보였다. 사전규정된 기준에 맞게 3개 위험인자가 모두 조절된 환자의 비율도 다파글리플로진군 11.7% 대 위약군 0.9%로 SGLT-2 억제제의 심혈관 위험인자 종합관리 혜택이 월등했다<그림>.

이 같은 결과는 52주 시점에서도 마찬가지였다. 중증 부작용, 저혈당증, 요로감염, 심장장애 등은 양 그룹이 비슷한 수준이었고 저혈압, 탈수, 저혈량증, 생식기감염, 신장장애 등은 다파글리플로진군이 더 많았다. 여기서 주목해야 할 대목은 다파글리플로진 치료군에서 심장장애 위험이 증가하지 않았다는 것이다. SGLT-2 억제제가 심혈관 안전성에 부정적 영향을 미치지 않는 상태에서 심혈관 위험인자의 개선에는 긍정적인 영향을 주는 것으로 해석할 수 있다.

혈당조절 지속성 4년까지
다파글리플로진의 심혈관 혜택은 단기간에 그치지 않고 장기적으로 유지된다는 것도 최근 연구에서 시사됐다. SGLT-2 억제제가 신규 약물이기 때문에 장기간 치료 데이터가 부족하다는 것이 문제로 지적돼 왔는데, 승인이 가장 빨랐던 다파글리플로진에서 혈당과 더불어 심혈관 위험인자 관련 혜택이 장기적으로 입증된 것이다.

Diabetes, Obesity and Metabolism 2015;17:581-590에 게재된 임상연구에서는 다파글리플로진의 혈당·혈압·체중조절 혜택이 52(1년)주에 이어 208주(4년)까지 유지 또는 개선되는 것으로 보고됐다. 앞선 52주 치료·관찰 연구에서 메트포르민 치료실패 시에 더해지는 다파글리플로진 요법은 설폰요소제와 비교해 A1C(-0.52% 대 -0.52%)는 대등하게, 체중은(-3.2kg 대 +1.2kg)과 수축기혈압(-4.3mmHg 대 +0.8mmHg)은 더 감소시켰다. 체중 5% 이상 감소한 환자의 비율 역시 33.3% 대 2.5%로 현격한 차이를 나타냈다. 특히 저혈당증 빈도는 3.5% 대 40.8%로 다파글리플로진의 상대위험도가 월등히 낮았다(Diabetes Care 2011;34:2015-2022).

이탈리아 피사대학의 S. Del Prato 교수팀은 이 연구의 치료·관찰기간을 208주까지 확대해 다파글리플로진의 유효성과 안전성을 평가했다. 그 결과 4년 시점에서 설폰요소제 대비 다파글리플로진의 A1C는 -0.10% 대 +0.20%로 0.30% 더 감소해 혈당조절의 지속성을 입증했다. 여기에 체중(-3.65kg 대 +0.73kg, -4.38kg)과 수축기혈압(-3.69mmHg 대 -0.02mmHg, -3.67mmHg)도 우수한 혜택을 이어갔다. 저혈당증 역시 5.4% 대 51.5%로 10배 이상 차이를 보이며 지속적으로 낮은 상대위험도를 나타냈다. 연구팀은 이 같은 결과에 근거해 “메트포르민에 더해지는 다파글리플로진과 설폰요소제의 1 대 1 비교연구에서 다파글리플로진이 4년 치료기간 동안 체중, 혈압, 저혈당증을 우수하게 개선했으며 지속적인 혈당조절의 혜택도 나타냈다”고 밝혔다<표>.

국내 첫 SGLT-2 억제제 계열의 제2형 당뇨병 치료제 다파글리플로진(제품명 포시가)이 8월 1일부터 인슐린 제제와 병용투여 시 보험급여를 적용받는다. 보건복지부는 최근 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 다파글리플로진과 인슐린 제제 병용요법의 보험급여를 인정하는 ‘요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항’을 개정 고시했다. 이에 따라 인슐린 단독 또는 경구용 당뇨병 치료제 투여에도 당화혈색소(A1C)가 7% 이상인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 다파글리플로진과 인슐린의 2제 병용요법과 함께 다파글리플로진, 인슐린, 메트포르민의 3제 병용요법에 대한 보험급여가 인정된다.

다파글리플로진은 이번 고시 개정을 통해 SGLT-2 억제제 계열 치료제 중 유일하게 인슐린과 병용 시 보험급여 적용이 가능한 치료제로 인정받게 됐다. SGLT-2 억제제 계열에서 가장 광범위한 적응증을 보유한 다파글리플로진은 급여 측면에서도 동일 계열에서 가장 폭넓은 혜택을 제공한다. 다파글리플로진 단독요법은 물론 △메트포르민 또는 설포닐우레아와의 초기 병용요법 △메트포르민 또는 설포닐우레아와의 2제 요법 △메트포르민 및 설포닐우레아와의 3제 요법에서 보험급여가 적용된다. 다파글리플로진의 보험약가는 1정 당(10mg) 784원이며, 이번 보험급여 적용 인정은 다파글리플로진의 허가사항, 교과서, 가이드라인 및 임상연구 문헌 등을 참조해 결정됐다.

다파글리플로진은 인슐린 비의존적인 기전의 SGLT-2 억제제 계열 최초의 약제로, 기존 대부분의 경구용 혈당강하제와 병용이 가능하며 메트포르민과의 초기 병용부터 3제 병용요법에 이르기까지 제2형 당뇨병의 모든 단계에서 사용할 수 있다. 신장에서 포도당의 재흡수를 막고 남은 포도당을 소변으로 배출시켜 자연스럽게 혈당을 낮추는데, 하루에 소변으로 배출되는 포도당의 양은 약 70g이며, 칼로리로 280kcal 정도에 달한다. 이러한 기전적 특성의 다파글리플로진을 인슐린과 병용투여하는 경우, 인슐린 투여량을 줄여 저혈당증이나 체중증가 등 부작용 위험 을 낮출 수 있다.

이에 따라 급여확대의 근거가 된 임상연구에 대한 관심 또한 높아지고 있다. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014;16:124-136에 발표된 임상연구에서는 심혈관질환 고위험군인 당뇨병 환자에서 인슐린과 병용되는 다파글리플로진 요법이 장기적으로 어떤 혜택을 부여하는지를 확인할 수 있다. 인슐린(≥30IU/일) 치료로도 혈당조절이 충분치 않은 제2형 당뇨병 환자들에게 여타 경구 혈당강하제나 인슐린 강화요법을 쓰지 않고 SGLT-2 억제제 다파글리플로진을 병용한 결과, 인슐린 용량증가 없이 혈당·체중감소 혜택을 2년까지 이어갈 수 있었다.

이 연구는 심혈관질환 위험이 높은 가운데 인슐린 치료로도 혈당조절이 충분치 않은 환자에서 병용선택으로서 SGLT-2 억제제의 역할을 검증했다는 데 의미를 둘 수 있다. 연구에 참여한 환자들은 평균으로 환산해 당뇨병 이환기간이 13~14년으로 매우 길고, 체질량지수 30kg/㎡ 이상에 고혈압 환자가 80% 이상을 차지하는 등 심혈관질환 고위험군에 속한다. 제2형 당뇨병 이환기간이 길다는 것은 궁극적으로 인슐린 분비능이 상당히 소진돼 있다는 것을 의미한다. 여기에 인슐린 치료로도 혈당이 제대로 조절되지 않는다는 것은 환자의 인슐린 기능에 이어 분비능까지 모두 저하된 상태라고 볼 수 있다.

이 경우 추가적인 혈당조절을 위한 경구 혈당강하제의 선택에 제한이 따른다. 대부분의 경구 혈당강하제들이 인슐린 의존적 기전을 갖고 있기 때문이다. 또 다른 방법은 인슐린 용량을 늘리는 강화요법이 있지만, 이 경우 저혈당증이나 체중증가 등의 부작용 위험을 떠안아야 하는 부담이 존재한다. 심혈관질환 고위험군이 감당하기 버거운 부작용 위험이다.

영국 에인트리대학병원의 J. P. H. Wilding 교수팀은 이상과 같은 임상특성의 환자들에게 다파글리플로진(2.5mg, 5mg, 10mg 1일 1회)을 선택해 추가치료한 뒤 혈당·체중 및 인슐린 용량의 변화를 관찰했다. SGLT-2 억제제를 선택한 것은 인슐린과는 독립적으로 신장에서의 포도당 재흡수를 차단하는 새로운 기전으로 당뇨병의 어느 단계에서든, 어떤 약제와도 병용조합이 가능하다는 특성을 반영한 결과다.

연구팀은 환자들을 다파글리플로진 또는 위약군으로 무작위 배정해 치료하며 24주, 48주에 이어 104주(2년)까지 관찰하며 종료점 평가를 시행했다. 관찰결과 48주 시점에서 다파글리플로진 치료그룹은 위약군 대비 혈당과 체중을 유의하게 감소시켰으며 위약군에서 인슐린 용량이 증가한 것과 달리 용량을 유지하는 안정적인 치료를 가능케 했다. 장기적으로는 이 같은 결과가 104주 시점까지 일관되게 유지됐다.
인슐린과 다파글리플로진 10mg을 병용투여한 경우, 104주차에 A1C는 기저치 대비 0.78%(95% CI -0.92 to -0.65%) 낮아져 0.43%(95% CI -0.58 to -0.28%) 감소한 위약투여군과 0.35%(P＜0.0001)의 차이를 보였다. 체중감소 역시 104주차에 다파글리플로진 10mg 투여군이 약 1.5kg(95% CI -2.21 to -0.78kg)의 감소를 보인 반면, 위약 투여군은 1.83kg(95% Cl +1.05 to +2.61kg) 증가해 3.33kg(P＜0.0001)의 차이를 보였다. 특히 104주차에 다파글리플로진 투여군의 1일 인슐린 용량이 0.8 IU(95% Cl -5.1 to +3.5IU) 감소한 반면, 위약 투여군은 18.3 IU(95% Cl +13.7 to +22.9IU)가 증가해 19.1 IU(P＜0.0001) 차이라는 유의미한 결과를 보였다<표>.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

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