이상지질혈증 관리에서 스타틴은 독보적인 입지를 구축하고 있고, 비스타틴 계열에서는 에제티미브가 IMPROVE-IT 연구를 통해 선두주자로 주목받고 있다. 이런 가운데 지난 8월 29일~9월 2일까지 진행된 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서는 2개의 IMPROVE-IT 하위연구가 발표됐다. 이 연구들을 통해 에제티미브는 기존 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 에제티미브 + 스타틴 병용전략의 심혈관혜택에 더해 당뇨병 동반 환자에서의 혜택과 당뇨병 발생 위험도에 대한 긍정적인 결과들이 제시됐다.

당뇨병 동반 환자에서 혜택 입증
첫 번째 하위분석 연구에서는 당뇨병 동반 ACS 환자에서의 혜택에 초점을 맞췄다. IMPROVE-IT 연구에도 참여한 미국 브리검여성병원 Robert Giugliano 교수는 “당뇨병이 동반된 ACS 환자의 아웃컴이 더 안 좋게 나타나고 있는 가운데 에제티미브는 LDL-C뿐만 아니라 중성지방, 인슐린 저항성 등도 낮춰주는 것으로 나타나고 있다”며 당뇨병 동반 ACS 환자에 대한 하위분석을 진행한 이유를 밝혔다. 하위분석 연구에서는 당뇨병이 동반된 4933명과 당뇨병이 동반되지 않은 1만 3202명에서 심바스타틴 + 에제티미브 전략의 효과를 비교했다.
당뇨병 동반군과 비동반군 간 연령, 성비, 베이스라인 LDL-C, HDL-C, 고민감성 CRP, 크레아티닌 청소율은 유사했다. 반면 당뇨병 동반군에서 고혈압 동반율이 높았고 ACS 발생 전 심근경색증, 경피적관상동맥중재술(PCI) 또는 관상동맥우회로술(CABG) 시술률, 아스피린, 스타틴, 베타 차단제, RAAS 억제제 복용률은 높았다.
그렇지만 이런 차이에도 1년째 LDL-C 감소율을 평가했을 때 당뇨병 동반군 중 심바스타틴 + 에제티미브군에서 -1.11mmol/L, 심바스타틴 + 위약군에서는 -0.6mmol/L의 변화를 보였다. 당뇨병 비동반군에서 각각 -1.19mmol/L, -0.75mmol/L로 나타난 것과 비교했을 때 소폭 우세한 효과였다. 추가적으로 HDL-C는 0.008mmol/L, 0.013mmol/L 증가, 중성지방은  -0.13mmol/L, -0.09mmol/L로 당뇨병 동반군에서 더 혜택이 컸다.

이는 IMPROVE-IT 주요 종료점인 7년째 심혈관사건(심혈관사망, 심근경색증, 재관류술이 필요한 불안정협심증, 관상동맥재관류술, 뇌졸중) 위험도의 현격한 차이로 이어졌다. 주요 종료점 평가에서 당뇨병 동반군 중 심바스타틴 + 에제티미브 병용전략이 심바스타틴 + 위약 대비 심혈관 위험도를 14% 낮춘 것으로 보고됐다(HR 0.86, 95% CI 0.78-0.94). 세부 종료점인 모든 원인으로 인한 사망, 불안정 협심증, 관상동맥재관류술 등에서도 일관된 경향을 보였다<그림 1>.

당뇨병 발생률 안 높여
미국 듀크의대 Michael A. Blazing 교수는 심바스타틴 + 에제티미브 병용전략의 당뇨병 발생 위험도를 평가한 IMPROVE-IT 하위분석 연구를 발표했다. Blazing 교수는 “심바스타틴 + 에제티미브 전략은 당뇨병이 없는 환자를 대상으로 한 자료에서 심바스타틴과 유사한 정도의 통계적으로 유의한 공복혈당 증가를 보였다”며 NODM(New Onset Diabetes Mellitus) 평가의 필요성을 강조했다.

이 연구에서는 IMPROVE-IT 연구 추적관찰 기간 중 당뇨병 약물 복용을 시작한 환자들의 비율을 평가했다. 당뇨병은 2회 이상 연속으로 공복혈당이 7mmol/L 이상인 경우로 설정했다. 75개월째 평가결과 심바스타틴 + 위약군 대비 심바스타틴 + 에제티미브 병용군의 NODM 위험도는 심바스타틴 + 위약군 694명, 심바스타틴 + 에제티미브군 720명으로 크게 차이나지 않는 것으로 나타났다(HR 1.04, 0.94-1.15)<그림 2>.

Blazing 교수는 “연구에서 당화혈색소(A1C)나 소변혈당, 당부하검사 등을 시행하지는 못했지만 다수의 민감도 분석을 통해 개입될 수 있는 편견(bias)을 배제했다”고 부연하며 “심바스타틴에 에제티미브를 추가했을 때 NODM 위험도가 높아지지 않았다”고 정리했다.

hs-CRP에서도 혜택 입증
ESC에 발표된 연구들과 별도로 고민감성 C반응성 단백질(hs-CRP)에도 유의한 혜택을 보여준다는 연구결과도 발표됐다. 미국 하버드의대 Erin A. Bohula 교수는 Circulation 2015년 9월 1일자 온라인판에 게재된 연구에서 “스타틴이 LDL-C와 hs-CRP를 감소시켜 주는 것으로 보고된 가운데 IMPROVE-IT 연구에서 LDL-C, hs-CRP 타깃 도달 여부와 아웃컴의 혜택을 평가했다”고 밝혔다. LDL-C 타깃은 70mg/dL 미만, hs-CRP는 2mg/L 미만으로 설정했고 아웃컴은 LDL-C, hs-CRP 타깃에 도달한 이들을 대상으로 분석했다.

무작위 후 1개월째 평가에서 LDL-C 70mg/dL 미만·hs-CRP 2mg 미만에 도달한 이들은 39%였고, LDL-C·hs-CRP 모두 타깃에 도달하지 못한 이들은 14%였다. LDL-C 타깃에만 도달한 이들은 33%, hs-CRP만 타깃 수치로 조절된 이들은 14%였다. 아웃컴 분석에서는 LDL-C·hs-CRP 타깃 모두 달성한 이들의 심혈관사건(심혈관사망, 주요관상동맥사건, 뇌졸중) 발생률은 28%, LDL-C·hs-CRP 타깃 모두에 도달하지 못한 이들은 38.9%로 유의한 차이를 보였다.

특히 심바스타틴 + 에제티미브군에서 양 타깃에 도달한 환자비율이 더 높았다(심바스타틴 + 에제티미브 병용군 50% vs 심바스타틴 + 위약군 29%, P＜0.001). 이에 연구팀은 “심바스타틴 + 에제티미브 전략이 심바스타틴 단독요법보다 LDL-C·hs-CRP 타깃 도달률이 높았고, 양 타깃에 도달한 이들의 아웃컴은 다변량 보정후에도 개선된 것으로 나타났다”며 병용요법의 효과를 지지했다.

한편 Giugliano 박사팀의 연구에서도 hs-CRP 감소정도를 평가했는데 1개월째 평가에서 당뇨병 동반군의 hs-CRP는 -1.09mg/L, 비동반군은 -0.05mg/L(P=0.03)로 당뇨병을 동반한 ACS 환자에서 심바스타틴 + 에제티미브 전략이 지질과 함께 hs-CRP 감소에서 효과가 더 컸다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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