배경·목적
최근 연구를 통해 인크레틴 호르몬의 촉진작용을 통해 심기능을 개선시킬 수 있다는 것이 시사됐다. DPP-4 억제제 시타글립틴(Des-Fluoro-Sitagliptin)이 풍선확장술에 따른 경동맥 손상 후 재협착 감소에 어떤 영향을 미치는지 검증하고자 연구를 진행했다.

방법
비만과 제2형 당뇨병을 유발시킨 쥐 모델을 시타글립틴 100mg/day, 250mg/day, 500mg/day 또는 대조군(생리식염수)으로 분류해 치료했다. 시타글립틴과 대조군 치료는 경동맥 손상 1주일 전부터 시작해 손상 후 2주 시점까지 경구투여 방식으로 이뤄졌다.

결과
치료 3주 후 비만 당뇨병 쥐에서 시타글립틴은 용량 의존적으로 유의하게 신생내막증식(intima-media ratio)을 억제하는 것으로 확인됐다. 특히 이 같은 효과는 혈당 항상성 개선, 고민감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) 감소, 아디포넥틴(adiponectin) 증가 등 대사인자 개선과 동반되는 것으로 나타났다.

기전과 관련해서는 시타글립틴 치료 후 평활근세포의 증식과 이동이 유의하게 감소한다는 것이 입증됐다. 여기에 더해 시타글립틴은 단핵세포의 유착을 감소시키고 대표적인 염증인자인 NF-kB 활성을 억제하며 평활근세포에 영향을 미쳤다.

결론
연구팀은 “시타글립틴이 경동맥 손상 후 재협착을 막는 방식으로 심혈관 보호효과를 발휘하며, 이는 당뇨병 환자의 대혈관합병증 치료에 새로운 선택이 될 수 있음을 시사한다”고 밝혔다.

DPP-4 억제제는 GLP(glucagon like peptide)-1, GIP(glucose-dependent insulinotropic peptide)와 같은 인크레틴 호르몬의 작용을 촉진시켜 인슐린 분비능을 증가시키고 글루카곤 분비는 억제하는 기전이다. 이 펩타이드들이 췌장 베타세포의 증식을 촉진하고 세포사멸을 억제함으로써 인슐린 분비능을 증가시켜, 궁극적으로는 혈당을 조절한다.

한편 최근의 항당뇨병제는 근본적인 혈당조절 효과와 더불어 부가적인 심혈관 보호효과를 요구받고 있다. 당뇨병 환자의 80%가량이 심근경색증이나 뇌졸중 등 심혈관질환에 의해 사망할 정도로 대혈관합병증 위험이 크기 때문이다.

DPP-4 억제제의 심혈관보호효과
항당뇨병제의 심혈관 보호효과와 관련해 가장 주목받고 있는 약제 중 하나는 DPP-4 억제제다. 일련의 실험연구를 통해 DPP-4 억제제 기전의 GLP-1이 다양한 심혈관 위험인자에 긍정적인 영향을 미친다는 것이 시사돼 왔다. 서울의대 연구팀의 보고 역시 같은 맥락인데, 동물실험을 통해 DPP-4 억제제 시타글립틴이 손상된 경동맥의 신생내막증식을 억제해 궁극적으로는 혈관의 협착을 막는다는 사실을 밝혀냈다.

중재술 환자의 재협착 위험
제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환 위험이 높은 만큼, 급성기 심뇌혈관질환으로 중재술 치료를 받는 당뇨병 환자들도 늘고 있다. 이 경우에 시술에 따른 병변혈관의 손상으로 신생내막증식이 활발히 이뤄지고, 이로 인해 재협착이 발생하는 사례가 여전히 해결해야 할 과제로 남아 있다.

연구팀은 “DPP-4의 억제기전을 통해 혈관손상 후 재협작 위험을 막을 수 있는지, 더 나아가 잠재적 항죽상동맥경화증의 가능성이 있는지에 대해서 명확히 검증된 적이 없다”고 배경을 밝혔다. 이에 근거해 DPP-4 억제제 시타글립틴(Des-Fluoro-Sitagliptin)이 풍선확장술에 따른 경동맥 손상 후 재협착 감소에 어떤 영향을 미치는지 검증하는 것이 연구의 목적이었다.

경동맥 내막·중막 증식억제
연구팀은 이를 위해 비만과 제2형 당뇨병을 유발시킨 쥐를 실험모델로 삼아 시타글립틴(100, 250, 500mg/day) 치료를 적용하고, 이를 대조군(생리식염수) 치료와 비교했다. 치료는 경동맥 손상 1주일 전부터 시작됐으며, 손상 후 2주시점까지 이어졌다.

치료 후 3주시점에서 시타글립틴은 용량 의존적으로 유의하게 혈관손상 병변의 신생내막증식(intima-media ratio)을 억제하는 것이 확인됐다. 재협착 위험감소의 가능성을 시사한 것이다.

죽상동맥경화증 원인 평활근세포 억제
재협착 감소의 기전을 살펴보면, 평활근세포의 활동을 억제하는 특성이 작용했다. 평활근세포의 증식은 죽상동맥경화증의 원인이 될 수 있는데, 시타글립틴 치료가 이 세포의 증식과 이동을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

연구팀은 “시타글립틴이 경동맥 손상 후 재협착을 막는 방식으로 심혈관 보호효과를 발휘했다”며 “이는 제2형 당뇨병 환자의 대혈관합병증 치료에 있어 시타글립틴이 새로운 선택으로 역할할 수 있음을 시사하는 것”이라고 밝혔다.

이상돈 기자  sdlee@monews.co.kr

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