다클라타스비르와 아수나프레비르 병용요법은 국내 첫 번째 직접작용항바이러스제(DAA) 전략이다. 국내 승인의 근거는 HALLMARK DUAL, UNITY-3 연구로 2014년 유럽간학회(EASL)와 아시아태평양간학회(APASL) 연례학술대회에서 처음 선보여 관련 전문가들의 관심을 모은 바 있다. 올해 APASL 연례학술대회에서도 다클라타스비르와 아수나프레비르 병용요법과 관련해 주목할만한 연구들이 발표됐다. 특히 아시아 지역 연구를 통해 다클라타스비르 기반 전략의 실제 임상자료를 확인할 수 있는 기회였고 동시에 새로운 다클라타스비르 기반 3제 복합제의 가능성도 다시 한 번 제시돼 관심이 모였다.

다클라타스비르 병용전략
소포스부비르 복합제 대비 동등성 확인
일본인 C형간염 유전자형 1형 환자를 대상으로 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법이 소포스부비르 / 레디파스비르 복합제와 유사한 효과 및 안전성을 확인했다. 간접비교이기는 하지만, 일본인 C형간염 유전자형 1형 전체를 대상으로 했다는 점에서 눈길을 끈다.

전문 분석회사인 Analysis Group이 진행한 이번 연구는 일본에서 시행된 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법과 소포스부비르 / 레디파스비르 복합제 관련 3상임상 자료들을 취합해 비교한 것이다. 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법 임상에 참가한 환자들은 베이스라인에서 NS5A 유전자다변형이 없었다.

최종적으로 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법을 받은 252명과 소포스부비르 / 레디파스비르 복합제로 치료받은 171명을 분석한 결과 변수보정 전 SVR12는 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법군 95.2%, 소포스부비르 / 레디파스비르 복합제군 100%로 차이가 있었다(p=0.004). 또 유해사건으로 인한 약물투여 중단율은 각각 4.8%와 0%였다. 하지만 보정 후에는 SVR12가 99.3% 대 100%로 유의한 차이가 나지 않았고(p=0.398), 약물중단율도  1.3% 대 0.0%로(p=0.327) 유사한 정도로 나타났다. 이에 연구팀은 “베이스라인에서의 환자 특성을 보정한 후 두 치료 군에서 효과와 약물이상반응으로 인한 중단율은 유사했다”고 정리했다.

C형간염 유전자형 1b형에 대한 근거 추가
다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법이 전략에 대한 주요근거 중 하나는 HALLMARK DUAL 연구다(Lancet 2014;384:1597-1605). 이 연구는 C형간염 유전자형 1b형 환자들을 대상으로 다클라타스비르와 아수나프레비르 초치료 전략의 혜택을 입증한 연구로 2014년 APASL에서 발표된 바 있는데 올해 APASL에서는 중국인 C형간염 유전자형 1b형 환자에서의 혜택을 입증한 연구가 발표됐다. 중국 북경대학 Lai Wei 교수팀의 연구에서는 인터페론(±리바비린) 요법을 받을 수 없는 C형간염 유전자형 1b형 환자들을 대상으로 다클라타스비르 + 아수나프레비르 전략의 효과와 안전성을 평가했다.

이 연구는 한국 환자 11%, 대만 환자 9%로 포함된 오픈라벨 3상임상으로 24주 치료시행 후 지속적바이러스반응(SVR24)을 평가했다. 베이스라인에서 간경변 동반 환자는 33%, IL28B 비CC 유전자다변형 동반율은 40%, 70세 이상 연령은 4%였다.

분석결과 SVR24는 91%로 나타났다. 하위그룹 분석에서도 큰 편차는 나타나지 않았는데 간경변 동반환자에서도 90%로 나타났고 중국인에서 91%, 한국인에서 94%, 대만인에서 87%로 나타났다. 단 베이스라인에서의 내성 관련 인자 유무에 따라서는 영향이 있었다. NS5A 내성 관련 변이(RAV)가 없는 환자군의 SVR24는 99%였던 반면 NS5A RAV가 있는 환자군에서는 42%로 나타났다.

안전성에서는 큰 차이가 없었다. 중증 유해반응 발생률은 3.1%, 사망은 0.6%였지만 치료전략과 연관성은 없었다. 흔한 유해반응은 혈소판 감소(9%), 상기도 감염(8%), ALT 증가(7%), ANC 감소(7%), 단핵구 감소(6%), 백혈구 감소(6%), 혈소판감소증(6%), 소양감(6%)이었다.

한편 이번 연구는 지난해 Analysis Group이 발표한 결과를 재확인해주고 있다(J. Comp. Eff. Res. 2015;4:593-605). 이 연구에서는 C형간염 유전자형 1b형 환자에서 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법과 인터페론 기반 전략의 효과 및 안전성을 비교했었다. 인터페론 기반 요법에는 페그인터페론 a(A) + 리바비린(R) ± 텔라프레비르, 보세프레비르, 시메프레비르, 소포스부비르가 포함됐다.

메타분석 결과 초치료 환자에서는 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법은 A + R 병용요법 및 텔라프레비르, 보세프레비르, 시메프레비르 + A + R 추가전략들보다 높은 SVR을 보였다. 다클라타스비르 + 아수나프레비르의 SVR12는 각각 45.5%, 16.9%, 20.6%, 11%, 20.6%, 11% 높았다. 치료경험 환자에서도 텔라프라비르, 보세프레비르, 시메프레비르에 A + R을 함께 적용한 전략보다 SVR의 우위를 확인했다. 유해사건은 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용군에서 가장 낮았다.

연구팀은 “이번 연구가 간접비교라는 제한점은 있지만, C형간염 유전자형 1형 환자에서 다클라타스비르 + 아수나프레비르의 효과와 안전성을 확인해주고 있다”며 긍정적인 결과를 강조했다.
 
UNITY-3
APASL 2016에서는 일본인 대상 연구들이 대거 발표됐는데 그 중 UNITY-3 연구는 95% 이상의 SVR12를 보여 시선을 모았다. 일본 히로시마대학 Kazuaki Chayama 교수팀이 진행한 UNITY-3 연구에서는 다클라타스비르 30mg, 아수나프레비르 200mg 병용전략에 비뉴클레오시드 NS5B 억제제인 베클라부비르(beclabuvir) 75mg을 추가한 복합제 전략인 DCV-TRIO의 효과와 안전성을 평가했다. 이전 연구에서 유전자형 1b형 환자 대상으로 SVR12 96% 이상의 결과를 보인 가운데 이번 연구에서는 치료경험이 있는 유전자형 1a형 환자에서도 혜택을 확인했다는 점에서 의미가 있다. 대상 환자들의 평균 연령은 64세, 대상성 간경변 동반률은 21%였다.

DCV-TRIO 12주와 다클라다스비르 + 아수나프레비르 24주 전략을 비교한 결과 DCV-TRIO 전략은 유전자형 1a, b형 초치료 및 치료경험 환자 모두에서 95% 이상의 SVR12를 보였다. 이에 비해 2제병용 전략은 87%로 나타나 유의한 차이를 보였다. 특히 L31, Y93H에 유전적 다형성이 있음에도 DCV-TRIO를 4주 이상 시행한 군에서는 SVR12가 100%였다. 안전성 측면에서도 양군 모두에서 사망은 발생하지 않은 가운데 중증 유해반응으로 인한 치료중단률도 유사하게 나타났다. 이에 연구팀은 “DCV-TRIO가 대상성 간경변 동반환자를 포함한 유전자형 1형 환자에서 95% 이상의 SVR12를 보였고, 안전성도 확보했다”고 정리했다.

APASL 2016에 앞서 지난해 미국간학회(AASLD) 연례학술대회에서도  UNITY-3 연구의 중간결과가 논의된 바 있다. UNITY-2 연구에서 리바비린과 병용한 DCV-TRIO 전략을 통해 초치료 환자에서 SVR12 98%, 치료경험 환자에서 93%를 보고한 가운데 해당 연구팀은 “UNITY-3 연구의 긍정적인 결과는 C형간염 유전자형 1형 전체 환자에서 DCV-TRIO 전략의 일관된 혜택을 보여주는 것”이라고 평했다.

대만 및 국내 환자에서도 효과 확인
여기에 더해 대만국립의대 Jia Hong Kao 교수팀의 연구는 UNITY-3 연구에서 제시된 결과에 신뢰를 더했다. 특히 이 연구에는 부산의대 허정 교수, 울산의대 임영석 교수 등 국내 전문가 6명이 참여해 국내 환자에대한 적용 가능성도 내비쳤다.

이 연구에서도 다클라타스비르 30mg, 아수나프레비르 200mg, 베클라부비르 75mg으로 구성된 DCV-TRIO 전략을 C형간염 유전자형 1형 환자를 대상으로 평가했다. 초치료 환자 138명와 치료경험 환자 31명을 대상으로 연구를 진행한 결과 SVR12는 각각 98.6%, 100%로 나타났다. SVR12가 100%로 나타난 환자들은 유전자형 1a형이 10명, 1b형이 157명이었다. 특히 이 결과분석에 대상성 간경변 동반환자 23명, 베이스라인에서 NS5A 내성 관련 변이가 있었던 환자 25명이 포함됐다는 점이 고무적이다. 연구팀은 “인터페론 치료경험 여부는 물론 간경변, NS5A  내성 관련 변이 포함에 상관없이 높은 SVR12가 확인됐다”고 밝혔다.

추가적으로 안전성 관련 분석에서는 중증 유해반응 발생률이 초치료군 2%, 치료경험군 0%였다. 유해사건으로 인한 치료중단율은 양 치료전략 각각 2%로 동일했다.

고령 환자에서 다클라타스비르 + 아수나프레비르 안전성
일본 칸토중앙병원 Eriko Goto 박사는 고령 C형간염 유전자형 1b형 환자에서 다클라타스비르와 아수나프레비르의 효과와 안전성을 평가했다. 소규모 연구지만 고령 환자에 대한 실제 임상자료라는 점에서 관심을 모았다. Goto 박사는 DAA 병용요법들이 초치료 및 치료경험 C형간염 유전자형 1~4형 환자에서 SVR 90% 이상을 보여주고 있다고 전제했다. 하지만 “고령 환자를 대상으로 한 실제 임상자료들은 많지 않다”며 연구의 배경을 밝혔다.

이번 연구는 2014년 9월 ~ 2015년 9월 75세 이상의 C형간염 유전자형 1b형 환자들을 모집했고 다클라타스비르 60mg + 아수나프레비르 100mg 병용요법을 24주간 시행했다. 환자들은 다클라타스비르 내성과 연관된 NS5A-L31M, -Y93H/F 유전자다변형은 가지고 있지 않았다.

2015년 10월 분석시점에 21명의 SVR12를 평가한 결과 초치료 환자에서는 100%, 바이러스돌파 경험환자에서는 50%, 치료반응이 없었던 환자에서는 100%로 나타났다. 유해사건 발생률은 14.3%로 높았지만, 대부분 경증~중등증이었다. 이에 연구팀은 “고령 C형간염 유전자형 1형 환자에서 다클라타스비르 + 아수나프레비르 병용요법은 효과적이고 안전한 전략으로 나타났다”고 정리했다. 

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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