비판막성 심방세동 환자에 대한 신규 경구용 항응고제(NOAC) 4강체제가 재차 강조됐다. 유럽부정맥학회(European Heart Rhythm Association)는 최근 비판막성 심방세동 환자에 대한 NOAC 가이드라인 요약본(executive summary)을 발표했다(European Heart Journal 6월 9일자 온라인판).

큰 맥락에서는 2013년도 가이드라인을 업데이트 한 것으로 전체 내용은 2015년에 발표된 바 있다(Europace 2015;17:1467-1507). EHRA는 “심방세동 환자 관리에 대한 일상 임상현장(daily care setting)의 전략이 크게 변한 만큼 특정 임상 상황의 NOAC 전략에 대한 가이드를 정리했다”고 설명했다. 한편 “2013년에 발표된 요약본은 심장관련 전문가뿐만 아니라 신경과, 노인의학 등 타 분야 전문가에게 널리 배포되는데 주요한 역할을 했다”며 요약본 발표의 의의를 밝혔다.

에독사반 임상 권고사항에 추가
가이드라인에는 Xa 인자 억제제인 에독사반(edoxaban)이 ENGAGE-AF 연구를 근거로 새로운 NOAC에 이름을 올렸다. 표준용량은 1일 60mg이고 신기능이 감소된 환자(CrCl 49mL/min 이하) 또는 저체중 환자(체중 60kg 이하)에서는 30mg을 투여한다.

NOAC과 VKA 간 스위칭(switching) 전략에도 에독사반 관련 내용이 반영됐다. VKA에서 NOAC으로 전환할 때 큰 틀에서는 INR 2~2.5면 NOAC을 즉각 또는 다음날부터 시행할 수 있도록 했다. NOAC별 구체적인 INR 기준에는 차이가 있는데 리바록사반은 INR 3 이하, 에독사반 2.5 이하, 아픽사반 및 다비가트란 2 이하일 때 투여를 시작한다. 단 INR 3 이상일 때는 NOAC 투여를 연장할 필요가 있는 만큼 실제적인 INR 수치와 VKA의 반감기 정보가 필요하다고 강조했다.

반대로 NOAC에서 VKA로 전환할 때는 NOAC을 지속적으로 투여하면서 VKA 치료를 시작하도록 했다. 이때 에독사반은 VKA 투여와 함께 용량을 절반으로 줄인다. 이후 전략은 INR 수치평가가 병행된다. 3~5일째 NOAC 투여 전 INR을 확인한다. INR 2 미만일 경우 NOAC 투여 전 1~3일 동안 INR을 다시 측정하고, INR이 2 초과일 때 NOAC 투여를 중단할 수 있다. 이후 INR은 1개월 1회 측정해 2~3을 유지하도록 한다.

출혈 관리전략
NOAC 투여 환자의 출혈 관리전략에서는 최근 선보인 역전제에 대한 내용이 언급됐다. 다비가트란 역전제인 이다루시주맙(idarucizumab)은 REVERSE-AD 연구에서 다비가트란의 항응고 효과를 거의 수분 내에 역전시켰다. Xa 인자 항응고제에 대한 안덱사넷 알파(andexanet alfa), 아리파진(aripazine)도 출혈관리 전략으로 관심을 모으고 있다.

한편 이다루시주맙을 사용할 수 없거나 Xa 인자 억제제를 투여했을 경우에서는 프로트롬빈 복합 농축제(PCC) 또는 활성 프로트롬빈 복합 농축제(aPCC)를 투여할 수 있다. 하지만 동물연구 및 건강한 환자들을 대상으로 한 임상결과를 기반으로 제시한 내용이라 효과 및 안전성을 확인해야 할 여지는 남아 있다.

허혈성 뇌졸중·두개내출혈
NOAC 투여 중 일과성허혈발작(TIA)이나 뇌졸중이 발생한 경우에는 우선 투여를 중단한다. 가이드라인에서는 이후 재투여 가능 기간에 대한 내용을 제시했다. 우선 허혈성 뇌졸중과 두개내출혈을 구분하고 이후 각 분류의 중증도에 따라 NOAC 재투여 가능기간을 설정했다.

허혈성 뇌졸중일 경우 TIA는 1일 후, 경증 뇌졸중(NIHSS＜8)은 3일 이후 재투여할 수 있다. 중등도 뇌졸중(NIHSS 8~16)은 6일째 CT나 MRI로 확인 후 출혈성으로 전환이 없을 경우, 중증 뇌졸중(NIHSS＞16)은 12일째 CT, MRI 평가 후 출혈성이 아닐 경우 12일 이후 재투여를 고려한다.
두개내출혈은 항응고제 투여경험 여부에 상관없이 출혈 및 관련 위험인자 치료를 시행하고 치료가 가능하면 4~8주 후 재투여하고 치료가 되지 않으면 대동맥 죽상동맥경화증(LAA)을 고려한다.

수술전 NOAC 최종 투여시간
선택적 수술 전 마지막 NOAC 도스(dose) 투여에 대한 내용도 추가했다. 내용은 크게 다비가트란과 Xa 인자 억제제로 구분해 제시하고 있는데 에독사반도 Xa 인자 억제제에 포함시켜 관련 내용을 적용한다. 최종 도스 투여시간은 출혈 위험이 없거나 적절한 국소 지혈 가능성을 평가할 수 있는 기준이 된다는 점에서 의미가 있다.

NOAC 최종도스 투여시간은 출혈 위험도, 크레아티닌 청소율(CrCl)에 따라 구분했다. 전반적으로 출혈 위험도가 높고 CrCl이 낮을수록 마지막 투여 후 시간을 길게 설정한다.

Xa 인자 억제제인 아픽사반, 리바록사반, 에독사반은 출혈 위험도가 낮을 경우 CrCl 30~50, 50~80, 80mL/min 이상에서 24시간 이상, 위험도가 높은 환자는 48시간 이상 여유를 두도록 했다. CrCl 15~30mL/min인 이들에서는 각각 36시간, 48시간 이상의 유격을 유지할 것을 당부했다. CrCl 15mL/min 미만인 환자에 대해서는 특정 시간을 권고하지 않았다.

다비가트란은 신장 기능에 더 신경써야 한다. CrCl 80mL/min 이상인 저위험군에서는 24시간 이상, 고위험군에서는 48시간 이상 간격을 둔다. CrCl 50~80mL/min인 경우에는 각각 36시간 이상, 72시간 이상, CrCl 30~50mL/min인 환자에서는 48시간 이상, 96시간 이상 여유를 두고 최종 도스를 투여토록 했다. CrCl 15~30mL/min 환자에게 다비가트란은 투여하지 않는다.

한편 가이드라인에서는 수술 전 저분자량 헤파린을 투여하는 전략은 권고하지 않았다. 이와 함께 폐정맥격리(pulmonary vein isolation)에 대한 항응고전략도 아직 명확하지 않다고 언급했다. 폐정맥격리는 주요 출혈 위험도가 높은 상태지만 동시에 혈전색전증 위험도 높기 때문에 관련 연구에서는 혜택과 위험에 대한 엇갈린 결과들이 제시되고 있다.

관상동맥중재술 후 관리전략
급성관상동맥증후군(ACS)이 동반된 심방세동 환자들에 대해서는 급성기 관리전략과 장기간 관리전략 관리 알고리듬을 제시했다.

급성기 관리전략에서 VKA는 선택적 또는 응급 경피적관상동맥중재술(PCI)과 연관성이 없다. 하지만 NOAC의 경우 선택적 중재술을 시행하기 전 그리고 ACS 성향이 나타날 때 일시적으로 중단해야 한다. ACS에서 항혈소판치료가 필요한 가운데 이를 안전하게 시행하고, 필요할 경우 국소 항응고 치료전략도 수술 후 상황에 맞게 적용할 수 있어야 하기 때문이다.

허혈증재발 또는 다른 침습적 치료전략이 필요하지 않은 안정형 환자에서는 비경구 항응고전략 중단 후 항응고제를다시 투여할 수 있다. ACS 또는 선택적 중재술 전 NOAC을 복용했던 환자들도 다시 NOAC을 투여받을 수 있다. NOAC을 VKA로 전환하거나 특정 NOAC을 지정하는 내용은 별도로 언급하지 않았다. 단 가이드라인에서는 “다비가트란 110mg 전략의 경우 뇌줄중 예방 효과가 VKA와 유사한 데 비해 주요 출혈 위험도는 VKA 및 다비가트란 150mg보다 낮은 것으로 나타났다”고 언급했다.

이를 근거로 병용요법 기간에 다비가트란 110mg을 적용할 수 있다고 제시했다. 다른 NOAC의 저용량의 경우 일반적인 신장기능을 가진 환자의 뇌졸중 예방 효과가 명확하지 않다며 권고하지 않았다.  

재관류술 또는(and/or) ACS 후 장기관리에서는 항혈전치료전략의 강도를 점진적으로 낮추는 전략(downgrade)을 제안했다.

3제 병용요법은 2제 병용요법으로, 2제 병용요법은 단독요법으로 내리는 식이다. 장기간 관상동맥사건은 예방하면서 출혈 위험도는 감소시킨다는 목적이다.

약물용출·베어메탈 스텐트를 적용한 경피적관상동맥중재술(PCI) 또는 ACS 후에는 1~6개월간 3제 병용요법을 시행하고 이후 1년까지 2제 병용요법으로 전환해 시행한다. 단 각 치료전략의 시행기간은 환자평가를 통해 조절할 수 있다는 단서를 달았다. 여기에 더해 CHA₂DS₂-VASc로 평가했을 때 뇌졸중 위험도가 낮고 출혈 위험도가 높을 경우 이중항혈소판요법만 시행하는 전략을 권고했다.

1년 이후에는 항응고제 단일전략을 시행한다. 관상동맥사건 초고위험군과 출혈 위험도가 낮은 이들은 제외한다. 이 환자군에서 NOAC이 VKA보다 혜택이 높다는 근거는 없고, NOAC 제제 간 비교자료도 없어 선호약물은 언급하지 않았다.

NOAC 치료 시 심율동전환
심율동전환에 대한 내용도 새롭게 추가됐다. 3개월 이상 NOAC 치료를 받은 환자를 대상으로 한 하위분석에서 혈전색전성 위험도는 와파린 치료군과 유사하거나 낮은 것으로 나타났다. 특히 전향적 대조군 연구인 X-VeRT 연구에서는 리바록사반이 와파린 대비 심율동전환 후 뇌졸중 위험도가 낮은 것으로 나타났다. 단 비열등성을 입증하기에는 환자수가 적어 통계적으로 유의하지는 않았다.

항응고치료를 3주 이상 받지 않은 환자군 중 심방세동 발생 48시간 초과에서는 심율동전환 시행 전 4시간 이상 전에 NOAC 1도스 이상을 투여하는 것이 효과적이고 안전한 전략이다. 이에 대한 근거는 X-VeRT 연구가 있고 다른 NOAC들도 연구를 진행 중이다.

한편 심방세동 발생 48시간 이내일 경우에도 1도스 이상의 NOAC을 적용할 수 있지만, 이 환자들은 저분자량헤파린 투여 후 심율동전환을 시행하거나 미분획 헤파린 치료를 시행하는 경우가 많다. 아직 이 환자에 대해서는 근거가 없는 만큼 헤파린 또는 저분자량헤파린 등 시행하고 있는 치료전략을 지속할 것을 권고했다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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