제2형 당뇨병 관리에 1차치료 전략으로는 메트포르민이 폭넓게 사용되고 있다. 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인의 경우 지속적으로 메트포르민을 1차 선택으로 권고하고 있다. 그렇지만 메트포르민이 모든 환자에게 적합하지는 않다. ADA 가이드라인에서도 위장관 부작용, 비타민 B12 결핍, 만성 신장질환에서의 금기 등을 주의사항으로 제시하고 있다. 게다가 복합적인 당뇨병의 병태생리, 환자별 다양한 위험인자를 고려하면 임상현장에서 메트포르민 외 다른 초치료 전략의 적용을 염두에 둬야할 필요가 있다.

SGLT-2 억제제 그리고 DPP-4 억제제
메트포르민 이외 경구용 치료전략으로는 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제가 꼽힌다. 미국임상내분비학회(AACE) 2016년 가이드라인에서도 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제를 타 약물 대비 초치료에서 선호되는 전략으로 꼽았다.

SGLT-2 억제제는 신장에서의 혈당 재흡수를 억제해 소변을 통한 혈당 배출량을 증가시키는 기전으로 인슐린과는 독립적으로 혈당을 감소시킨다. DPP-4 억제제는 인크레틴 펩타이드의 활동을 비활성화시키고 인슐린 분비는 촉진시키며 글루카곤 분비는 억제하는 기전이다.

초치료 병용전략
이런 배경에서 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진과 DPP-4 억제제 리나글립틴 병용요법을 초치료 전략으로 적용한 연구(Diabetes Care 2015;38:394-402)가 관심을 모으고 있다. 두 약물 모두 3상임상을 통해 저혈당증 또는 체중 증가 없이 유효한 혈당강하 효과를 보인 바 있다. 이를 기반으로 두 약물의 병용요법이 메트포르민을 투여하지 못하는 환자에 대안이 될 수 있는지 여부와 각각 다른 기전의 약물을 병용했을 때의 혈당관리 효과를 평가했다는 점에서 의미가 있다는 것이다.

연구 주요저자인 미국립연구원 Andrew Lewin 박사는 “다양한 가이드라인들에서는 제2형 당뇨병 관리에 메트포르민을 1차치료 전략으로 권고하고 있지만, 각자 다른 기전의 경구용 당뇨병 약물을 기반으로 한 치료전략이 더 강도가 높고 내인성이 좋은 전략이 될 수 있다”며 연구배경을 밝혔다.

또 “병용전략도 보통 메트포르민을 기반으로 구성하지만, 신장기능장애 등 메트포르민을 투여할 수 없는 경우도 흔하다. 그리고 제2형 당뇨병 환자 중 5~10%는 위장관 부작용으로 인해 메트포르민을 투여받지 못한다”며 메트포르민 대체전략의 필요성을 부연했다.

엠파글리플로진 + 리나글립틴 vs 단독요법
이 연구는 무작위 이중맹검 3상임상으로 2011년 8월 ~ 2013년 9월 22개국 197개 센터에서 환자들을 모집했다. 대상 환자들은 12주 이상 당뇨병 치료를 받지 않았고  2주의 런인(run-in) 기간 후 무작위로 △엠파글리플로진 25mg + 리나글립틴 5mg(병용 1군) △엠파글리플로진 10mg + 리나글립틴 5mg(병용 2군) △엠파글리플로진 25mg군 △엠파글리플로진 10mg군 △리나글립틴 5mg군으로 분류돼 52주간 추적관찰됐다. 1차 종료점은 24주 시점의 베이스라인 대비 당화혈색소(A1C) 변화였다. 이와 함께 베이스라인에서 A1C 7% 이상인 환자군에서 A1C 7% 미만 조절률도 평가했다.

베이스라인에서 평균 A1C는 7.99~8.05%였다. 24주 시점 관련 인자들을 보정했을 때 모든 치료군에서 A1C는 감소했고 전반적으로 엠파글리플로진 + 리나글립틴 병용요법이 각각의 단독요법보다 A1C 강하폭이 컸다. 병용 1군은 -1.08%, 병용 2군은 -1.24%, 엠파글리플로진 25mg군은 -0.95%, 엠파글리플로진 10mg군은 -0.83%, 리나글립틴 5mg군은 -0.67% 변화를 보였다.
치료전략 별 분석에서 병용 1군은 리나글립틴 5mg군 대비 A1C가 유의하게 감소했지만(P<0.001), 엠파글리플로진 25mg군과 비교했을 때는 유의한 차이는 없었다. 전체 치료전략 중에서는 병용 2군의 A1C 감소폭이 다른 치료전략 대비 유의하게 컸다(P<0.001).

베이스라인 A1C가 7% 미만에 도달한 비율에서도 유의한 차이가 나타났다. 병용 1군에서는 55.4%, 병용 2군에서는 62.3%, 엠파글리플로진 25mg군에서는 41.5%, 엠파글리플로진 10mg군에서는 38.8%, 리나글립틴 5mg군에서는 32.3%였다. A1C 감소효과는 52주까지 지속됐다.

A1C 8.5% 이상에서 병용군 효과커
베이스라인 A1C가 8.5% 이상인 환자군에서는 엠파글리플로진 + 리나글립틴 병용군이 각각의 단독요법보다 A1C 강하효과가 좋았다. 단 병용 1군과 엠파글리플로진 25mg군 간 유의한 차이는 없었다.

베이스라인 A1C가 8.5% 미만인 환자군에서는 병용 2군은 각각의 단독요법 대비 유의한 A1C 감소효과를 보였지만, 병용 1군은 유의한 차이는 보이지 못했다. A1C 외 24주 시점 공복혈장혈당, 52주 시점 체중을 비교했을 때도 엠파글리플로진 + 리나글립틴 병용군은 리나글립틴 단독군 대비 유의한 차이를 보였지만, 엠파글리플로진 단독군과는 유의한 차이가 없었다.

유해사건 발생률은 52주 이상 기간 동안 전체 환자군에서 유사했고(68.9~81.5%) 저혈당증 관련 유해사건 발생은 없었다. 대부분의 유해사건은 경증~중등도였다. 엠파글리플로진 + 리나글립틴 병용군에서 5.9%, 엠파글리플로진 단독군 7.4%, 리나글립틴 단독군 0.7%로 나타났다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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