국내 첫 번째 SGLT-2 억제제 다파글리플로진과 메트포르민의 복합제인 직듀오 XR(Xigduo XR·사진)이 11월 출시됐다. 이미 SGLT-2 억제제가 기존 치료전략과는 다른 기전으로 혈당감소 및 심혈관계 혜택을 입증한 상황이어서 복합제의 임상적 역할에도 기대가 높다. 출시를 앞두고 가진 론칭 심포지엄에서 연세의대 강은석 교수(세브란스병원 내분비내과)는 “한국인 당뇨병 환자의 유병특성을 고려했을 때 다파글리플로진/메트포르민 전략을 통해 얻을 수 있는 혜택이 있다”고 강조했다. 경희의대 정인경 교수(강동경희대병원 내분비내과)는 리얼월드(real-world)에서 다파글리플로진의 혜택이 확인됐다며 “다파글리플로진/메트포르민 전략이 실제 임상에서도 효용성을 보일 것”이라고 말했다.

한국인 당뇨병, 비만 등 대사증후군 위험인자 동반율 높아
강 교수는 국제당뇨병·대사질환학술대회(ICDM 2016)에 발표된 Diabetes Fact Sheet in Korea 2016를 근거로 국내 당뇨병 유병특성을 설명했다. 그는 “국민건강영양조사 2013~2014년 분석결과 30세 이상 유병률은 13.7%, 65세 이상 유병률은 30.4%로 지속적으로 증가하고 있다. 한편 당화혈색소(A1C) 6.5% 미만 조절률은 23.3%, 범위를 7% 미만으로 확대해도 43.5%로 50%에 못 미친다”며 혈당조절률 상승을 위한 노력이 필요하다고 강조했다.

특히 “국내 당뇨병 환자 중 48.6%가 체질량지수(BMI) 기준으로 평가했을 때 비만인 것으로 나타났고 허리둘레로 평가하면 58.9%까지 늘어난다”며 비만에 대한 경각심을 높였다.

초치료에서 혈당·체중·혈압 감소효과
강 교수는 다파글리플로진과 메트포르민의 병용요법을 효율적인 한국인 환자 관리전략으로 꼽았다. 그는 “다파글리플로진은 저혈당증 위험증가 없이 A1C를 감소시켰고 체중, 수축기혈압 감소효과도 보고돼 왔다”고 설명했다.

강 교수는 다파글리플로진 + 메트포르민 병용요법이 다수의 임상시험을 통해 효과를 입증했다고 강조했다. 초치료 전략을 평가한 연구(Int J Clin Pract. 2012;66:446-456)에서는 각각의 단독요법 대비 다파글리플로진 + 메트포르민 병용요법이 혈당, 체중, 수축기혈압을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

베이스라인 A1C가 7.5~12%면서 약물치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자 638명을 다파글리플로진 + 메트포르민군(병용군), 다파글리플로진 + 위약군(dapa군), 메트포르민 + 위약군(met군)으로 무작위 분류해 24주간 추적관찰한 결과 병용군은 A1C가 2.0%, dapa군은 1.5%, met군은 1.4% 감소했다. 공복혈당도 베이스라인 대비 각각 -60.4mg/dL, -46.4mg/dL, -34.8mg/dL 차이를 보였다. 체중은 병용군에서 -3.3kg, dapa군에서 -2.7kg, met군에서 -1.4kg, 수축기혈압은 각각 -3.3mmHg, -4.0mmHg, -1.2mmHg의 변화를 보여 병용군에서 혜택이 확인됐다.

강 교수는 “베이스라인 A1C 9% 이상인 환자군에서 다파글리플로진 + 메트포르민 병용전략의 A1C 감소효과가 컸다”고 부연했다. 또 “102주까지 관찰한 결과(BMC Med 2013;11:43) 다파글리플로진 + 메트포르민 병용요법은 8주 시점부터 위약군 대비 유의한 A1C의 감소효과를 보였고 102주까지 유지됐다”며 초기부터 장기간 혜택이 유지된다는 점에도 무게를 뒀다.

다파글리플로진 vs DPP-4 억제제
DPP-4 억제제 추가전략과 비교한 연구(Diabetes Care 2015;38:376-383)에서도 효과가 확인돼 DPP-4 억제제보다 우선해 사용할 수 있는 근거도 마련했다. 24주 시점의 A1C는 베이스라인 대비 다파글리플로진 + 메트포르민 병용군에서 -1.2%, 삭사글립틴 + 메트포르민 병용군에서 -0.88%로 0.32%의 차이를 보였다.

또 올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2016) 포스터 세션에서 발표된 메타분석 연구에서는 메트포르민 기반 병용요법을 평가했다. 52주 시점 A1C 변화폭은 SGLT-2 억제제 추가군에서 -0.67%, DPP-4 억제제 추가군에서 -0.48%로 차이를 보였다. 또 인슐린 기반 병용요법 평가에서 SGLT-2 억제제가 DPP-4 억제제 대비 A1C를 0.24% 추가로 감소시키는 것으로 보고되기도 했다.

강 교수는 “미국임상내분비학회(AACE) 2016년 가이드라인에서도 경구용 약물 중에서는 메트포르민 다음으로 SGLT-2 억제제를 DPP-4 억제제보다 우선 권고하고 있다”며 “다파글리플로진 + 메트포르민 전략이 DPP-4 억제제 + 메트포르민 전략보다 A1C 강하에 더 효과적으로 적용할 수 있다”고 정리했다.

리얼월드 연구
정인경 교수는 리얼월드 연구결과를 기반으로 다파글리플로진 + 메트포르민 병용요법의 효용성을 풀어냈다. 영국 리얼월드 연구(Ther Adv Drug Saf. 2012;3:89-99)에서는 제2형 당뇨병 유병기간 6개월 이상, 3개월 이상 추적관찰이 가능했던 1732명을 대상으로 분석을 진행했다. 대상 환자들은 다파글리플로진 + 메트포르민(435명), 다파글리플로진 + 메트포르민 + 인슐린(480명), 인슐린 + 다파글리플로진(332명)으로 분류됐다.

분석결과 투여시간 경과에 따라 다파글리플로진 추가투여 전략의 혈당강하 효과가 두드러졌다. 다파글리플로진 + 메트포르민군은 14~90일 A1C 변화가 -0.88%, 91~180일에는 -0.83%, 180일 초과에서는 -1.08%였다. 다파글리플로진 + 메트포르민 + 인슐린 3제 병용군에서는 각각 -0.95%, -0.96%, -1.19%, 인슐린 + 다파글리플로진 병용군은 -0.96%, -0.68%, -1.22% 변화를 보였다.

체중도 메트포르민 + 다파글리플로진군에서는 14~90일에서 -3.2kg, 91~180일에서는 -5.4kg, 180일 초과에서는 -6.3kg의 변화를 보였고, 3제 병용군에서는 각각 -2.8kg, -4.3kg, -4.4kg, 인슐린 + 다파글리플로진군에서는 -1.5kg, -2.7kg, -3.2kg으로 다파글리플로진 추가를 통한 일관된 체중감소 효과가 확인됐다.

정 교수는 “결과적으로 RCT에서 나타난 A1C·체중감소 효과가 리얼월드에서 구현됐다”며 “A1C는 0.8~1%, 체중은 2.2~5kg, 수축기혈압은 2.3~8.6mmHg 감소했다”고 정리했다.

이와 함께 한국에서 진행된 리얼월드 연구도 소개했다. 시판후조사(PMS) 연구로 국내 123개 의료기관에서 2015년 1월~2016년 2월 치료받은 제2형 당뇨병 환자 1562명을 대상으로 했다. 23주 치료전략의 효과분석에는 1257명, 안전성 분석에는 1475명이 포함됐다.

12주 시점 A1C는 다파글리플로진 10mg군 -0.66%, 24주시점에는 -0.87%였다. 신장관련 사건, 감염, 기타 관련 유해사건 발생률은 높지 않았다. 생식기감염증, 호흡기감염 발생률이 1% 전후로 나타났고, 구갈도 1% 전후였다.

정 교수는 “24주 시점 A1C 변화는 RCT에서 보고된 다파글리플로진 10mg군 -0.8%와 유사한 결과였고, 요로감염증과 생식기감염증은 실제 임상현장에서도 발생률이 높지 않았다.

세부적 급여기준은 고려해야
정 교수는 “실제 임상현장에서 다파글리플로진 기반 전략을 시행할 때 임상근거와 별도로 국내 심평원 급여기준에 대한 주의도 필요하다”고 당부했다. 현재(2016년 8월 1일 기준) 다파글리플로진은 단독요법부터 3제 병용, 인슐린 병용전략까지 폭넓은 범위에서 급여 인정이 되지만, 다파글리플로진 + DPP-4 억제제에서는 시타글립틴만 급여가 인정되고, 다파글리플로진 + 메트포르민 + 시타글립틴 3제 요법에서도 메트포르민 + 시타글립틴만 급여 인정이 된다고 설명했다.

정 교수는 “현 급여기준 안에서 다파글리플로진 + 메트포르민 병용요법은 고정용량 복합제로 치환할 수 있고, 이를 통해 환자들의 순응도도 높일 수 있다”고 강조했다. 병용요법을 통한 효과와 함께 복용해야 하는 약제수 감소를 통한 혜택도 기대할 수 있기 때문이다. 또 “비용적인 측면에서도 다파글리플로진 + 메트포르민 복합제가 더 혜택이 있을 수 있다”는 점도 언급했다.
다파글리플로진/메트포르민 복합제는 10/500mg, 10/1000mg 2가지 용량으로 출시돼 있고, 다파글리플로진(제품명 포시가)과 약가가 같다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>