아시아 환자에 맞는 ‘CHA₂DS₂-VASc’가 필요하다
국내외 심방세동 환자의 뇌졸중 위험 평가 도구가 CHADS₂에서 CHA₂DS₂-VASc로 전환되고 있는 추세에서 서울의대 오세일 교수(서울대병원 순환기내과)는 한국을 포함한 아시아 환자의 특성을 고려한 CHA₂DS₂-VASc가 필요하다고 강조했다.

그는 ‘심방세동 환자의 뇌졸중 예측 및 출혈 위험도 권고사항’ 주제의 강의에서 CHA₂DS₂-VASc와 이 외 위험인자에 대한 강의를 진행했다. 먼저 CHA₂DS₂-VASc를 언급했다. 여기에는 △75세 이상 △65~74세 △울혈성 심부전·좌심실 기능부전 △고혈압 △당뇨병 △뇌졸중·일과성허혈발작·혈전증 △심혈관질환 △성별(여성)로 구성돼 있는데 이 중 아시아에서 성별 적용여부에 대한 고찰이 필요하다는 것.

오 교수는 “여성 심방세동 환자의 뇌졸중 위험도는 다수의 연구들에서 적게는 14%, 많게는 2배 이상까지 나타나고 있다(QJM 2014;107:955-967)”고 전제하며 “일본에서 진행된 등록사업 연구인 J-RHYTHM에서는 비판막성 심방세동 환자 7516명을 대상으로 평가한 결과 여성이 정맥혈전색전성 사건에서 위험인자가 아닌 것으로 나타났다. 반면 남성은 주요출혈 및 모든 원인으로 인한 사망에 위험인자였다”고 설명했다.

국내 연구결과도 있다. 2000~2012년 한국인 심방세동 환자 1만 4290명을 회귀분석한 결과 여성은 위험도 증가와 연관성이 없는 것으로 나타났다. 이에 비해 75세 이상, 65세 이상, 뇌졸중 병력은 위험을 2배 이상, 고혈압, 당뇨병, 혈관성질환, 만성 신장질환은 위험도를 40% 이상 높이는 것으로 보고됐다.
 
만성 신장질환은 뇌졸중 또는 전신성 색전증 위험을 높이는 주요인자로 제시됐다. 오 교수는 “이전 연구(NEJM 2012;367:625-635)에서는 말기 신장질환이 없는 경우 49%, 말기 신장질환은 83% 뇌졸중 또는 전신성 색전증 위험을 높였다. 또 GARFIELD-AF 연구에서도 만성 신장질환이 있을 경우 뇌졸중 및 전신성 색전증 위험이 61%, 주요출혈 위험은 122%, 모든 원인으로 인한 사망은 107%, 심혈관 사망은 134% 높았다”며 만성 신장질환의 비중을 강조했다.

CHA₂DS₂-VASc 외 위험인자
오 교수는 만성 신장질환 이외 뇌졸중 또는 전신성 색전증 위험인자로 언급되는 부분에 대해서도 설명했다. 먼저 적혈구크기분포(RDW)를 꼽았다. RDW는 심부전의 주요 예측 인자다. 염증, 영양결핍, 골수기능 이상 등과도 연관성을 보인다. 관련 연구에서는 뇌졸중이 있는 환자에서는 최대 RDW가 더 높은 것으로 나타났다(14.2% vs 15.1%).

무증상 허혈성 뇌졸중도 위험인자로 제기되고 있다. MRI로 평가한 무증상 허혈성 뇌졸중 유병률은 심방세동에서는 28.3%로 높게 나타났다. 이에 오 교수는 “CHA₂DS₂-VASc에 무증상 허혈성 뇌졸중을 추가하면 전반적으로 2점이 높아져 전체 위험도가 28.3% 증가할 것”이라고 부연했다.  

바이오마커 측면에서는 프로포닌 I와 NT-proBNP를 꼽았다. 오 교수는 “64세 노인의 사례에서 연령과 함께 바이오마커, 뇌졸중 또는 일과성허혈발작 병력만으로 평가했을 때 1년 및 3년째 뇌졸중 및 전신성 색전증 위험도 판별에 유의한 것으로 나타났다”며 예측 효과에 무게를 뒀다.

아시아 AF 환자 뇌졸중 위험 백인보다 크다
APHRS 2016 심방세동 세션에서 공통된 논제는 아시아 심방세동 환자에서 뇌졸중 위험도가 백인보다 높다는 점이다. 대만 양밍의대 Chern-En Chiang 교수 역시 이에 주안점을 두고 강의를 진행했다.

그는 “CHA₂DS₂-VASc 점수가 같아도 아시아에서 뇌졸중 위험도가 높다”고 강조했다. Chiang 교수는 스웨덴, 대만, 홍콩 심방세동 환자의 뇌졸중 위험도를 평가한 연구들을 비교했다.

CHA₂DS₂-VASc 점수에 따른 뇌졸중 위험도를 비교한 결과 0점에서 뇌졸중 위험은 스웨덴 0.2%, 대만 1.1%, 홍콩 2.4%였다. △1점에서 각각 0.6%, 1.7%, 6.6% △2점에서 2.2%, 3.2%, 7.8% △3점에서 3.2%, 4.2%, 9.6% △4점에서 4.8%, 5.8%, 11.6% △5점에서 7.2%, 6.6%, 12.7%로 나타났다. 즉 중증도가 높을수록 아시아인에서 뇌졸중 위험이 더 컸다는 것.

Chiang 교수는 “4개의 신규경구용항응고제(NOAC) 주요 임상시험에서도 확인됐다”며 관련 내용을 강조했다. RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE-AF TIMI 48 연구 모두에서 약물 용량과 무관하게 아시아 환자에서 뇌졸중 발생위험이 높았다.

그는 INR 범위 역시 차이를 보였다고 지적했다. RE-LY 연구의 경우 INR 2~3에 해당하는 환자비율은 아시아인 54.5%, 비아시아인 66.2%로 차이를 보였고 ROCKET-AF 연구에서도 각각 50.3%, 55.2%, ARISTOTLE 연구에서 60%, 67%, ENGAGE-AF TIMI 48 연구에서는 63.6%, 65%로 나타났다. Chiang 교수는 “연구마다 차이는 있었지만 아시아인에서 INR 2~3에 해당하는 비율이 낮았다”고 정리했다.

역으로 INR 2 미만인 비율은 아시아인에서 높았다. RE-LY 연구에서는 아시아인 35.4%, 비아시아인 19.8%, ROCKET-AF 연구에서 각각 37.1%, 29.1%, ARISTOTLE 연구에서 28.6%, 18%, ENGAGE-AF TIMI 48 연구에서는 28.4%, 22.2%였다(Thromb Haemost. 2014;111;789-797, Int J Cardiol 2015;180C;246).

출혈위험에서도 주의를 당부했다. Chiang 교수는 “두개내출혈도 백인 대비 아시아인에서 높은 것으로 보고되고 있다. 백인 기준으로 흑인과 히스패닉은 2배 이상 높은데 비해 아시아인은 4배 이상 높은 것으로 나타났다(JACC 2007;24:309-315)”고 전제했다.

이 역시 4개의 NOAC 연구에서도 동일하게 확인됐다. 와파린으로 인한 주요출혈률은 RE-LY 연구에서 아시아인 3.82%, 비아시아인 3.53%이었고 ROCKET-AF 연구에서는 각각 5.14%, 3.4%, ARISTOTLE 연구에서는 3.84%, 3%, ENGAGE-AF TIMI 48 연구에서는 4.8%, 3.3%였다.

특히 두개내출혈에서는 특히 큰 차이를 보였는데 RE-LY 연구에서 아시아인 출혈률은 1.1%, 비아시아는 0.71%였고 ROCKET-AF 연구에서는 각각 2.46%, 0.63%, ARISTOTLE 연구에서는 1.88%, 0.67%, ENGAGE-AF TIMI 48 연구에서 1.92%, 0.74%였다.

한편 Chiang 교수는 아시아인 위험도에 가장 큰 영향을 미치는 인자로 연령을 꼽았다. 그는 “CHA₂DS₂-VASc 점수가 아시아인에서 유의한 뇌졸중 위험 평가도구지만, 연령 범위를 50~74세까지 보정해 적용할 필요가 있다”고 제언했다. 그는 아시아 심방세동 환자에서 연령을 보정한 CHA₂DS₂-VASc 점수를 적용했을 때 허혈성 뇌졸중 위험이 30% 감소했다는 연구를 근거로 제시했다(Stroke 2016;91:567-574).

“아시아인 INR 범위 조정돼야”
아시아 심방세동 환자에서 INR 범위 조정의 필요성이 제시됐다. 세계적으로 심방세동 환자수가 증가하고 있고 아시아 역시 예외는 아니다. 그런 가운데 아시아 심방세동 환자들은 뇌졸중 위험도가 백인보다 높고, 대부분의 아시아 국가에서는 아직 와파린 사용률이 높다. 와파린 전략에서 적절한 INR 관리의 중요성을 고려하면 관심을 기울일 만한 부분이다.

APHRS 2016 심방세동 관련 세션에서 강의를 진행한 일본 쇼와의대 Youichi Kobayashi 교수는 “일본에서는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 와파린을 적용하고 있다. 하지만 미국이나 유럽에서보다 적은 용량을 투여하고 있음에도 출혈관련 유해사건 발생빈도는 높다”며 논의의 필요성을 강조했다. 이어 “일본 가이드라인에서는 70세 이상 고령 환자에게는 와파린 투여 시 PT-INR 수치를 1.6~2.6으로 권고하고 있다”고 소개했다.

Kobayashi 교수 강의의 핵심은 일본 가이드라인에서 권고하고 있는 INR 1.6~2.6 범위의 타당성 입증이었다. Kobayashi 교수가 발표한 연구에서는 2011년 6월 1일부터 환자를 모집해 항응고제를 복용하고 있는 심방세동군(91명)과 항응고제 비복용 심방세동군(84명), 비심방세동 환자군(724명) 간 응고 및 피브린 관련 마커들을 비교했다. 이와 함께 일본 노인 환자에게 적용하고 있는 INR 1.6~2.6 범위에 대한 와파린 사용의 효과 및 안전성을 평가했다.

대상 환자들의 평균 연령은 69~72세로 유사했고 고령 환자는 75세 이상, 중간 연령대는 65세 이상 75세 미만, 초기 연령대는 65세 미만으로 정의했다. 베이스라인 CHA₂DS₂-VASc 점수는 와파린을 투여받고 있는 심방세동 환자군이 다른 환자군보다 유의하게 높았고, 고령 환자는 4.97점으로 가장 높았다. 크레아티닌 및 BNP 역시 와파린 투여 심방세동군에서 유의하게 높았다.

전체환자를 분석한 결과 INR 2~3보다 1.6~2.6 범위에 대다수의 환자군이 포함되는 것으로 나타났다. 연령별로 구분했을 때도 대부분의 환자들이 1.6~2.6에 해당됐다. 고령 환자의 경우 평균수치는 1.70(±0.39)로 다른 연령대보다 낮은 INR 수치를 보였다. 중간 연령대는 1.96(±0.44), 초기 연령대는 1.94(±0.49)였다.

안전성에서 색전증은 연간 1.4%로 낮은 비율을 보였지만, 출혈은 연간 7.2%로 높은 빈도를 보였다, 이에 Kobayashi 교수는 “이는 낮은 범위의 INR임에도 색전성 사건 발생은 낮으면서도 출혈 사건 빈도는 높은 아시아 환자의 특징을 보여주는 부분”이라고 부연했다.

주요 피브린 마커로는 프로트롬빈(PT) F1+2, TAT, D-dimer를 선정했다. 우선 트롬빈과 내피기능에 연관성을 보이는 PT F1+2는 비약물복용 심방세동군이 가장 높은 수치를 보였고, 와파린 치료 심방세동군에서 유의하게 낮았다. Kobayashi 교수는 “트롬빈에 연관된 PT F1+2는 심방세동에서 수치가 높아지지만 일본에서 적용하고 있는 저용량 와파린 치료를 통해 69~229pmol/L의 정상범주로 관리가 가능하다”고 말했다.

특히 연령별 분석에서 비약물복용 심방세동 고령 환자군에서는 PT 1+2가 다른 연령대보다 유의하게 높은 것으로 나타났고, 와파린 적용군에서는 모든 연령대의 PT F1+2 수치가 감소됐다. 고령 환자군도 대부분 정상범주에 포함됐다.

Kobayashi 교수는 “PT F1+2와 INR 범위는 밀접한 연관성이 있는 것으로 나타났고, PT-INR 1.6~2.6에서도 PT F1+2는 정상범위로 나타났다. 오히려 2.6 이상일 경우 PT F1+2는 정상범위 밑으로 떨어지는 것으로 나타났다”며 피브린 마커에서도 INR 1.6~2.6 범위의 타당성을 확인했다고 강조했다. 고령 환자에서는 더 낮은 PT-INR을 적용했을 때도 비슷한 경향성이 나타났다.

트롬빈 생성과 응고항진 상태를 파악할 수 있는 TAT(thrombin antithrombin complex)는 PT-INR과 연관성을 보이진 않았지만, PT-INR 1.6 이상에서도 정상 수치를 보였다. 이 외 프로틴 C, S는 와파린으로 과도하게 억제되는 경향을 보였고 PT-INR 1.6~2.6으로 조절했을 때도 정상수준 이하로 나타났다.

D-dimer의 경우 직접적인 PT-INR과 연관성은 보이지 않았다. 하지만 와파린군에서 INR이 1.6 이하로 감소하면 D-dimer는 정상범위인 1 이상으로 나타났다. 또 D-dimer가 정상일 때 PT F1+2과 추가적으로 PIC까지 정상으로 나타나 두 가지 인자에 대한 표지자로서의 가능성을 보였다.

Kobayashi 교수는 “이 마커들에 대한 분석결과는 와파린을 투여할 때는 INR 수치뿐만 아니라 내피 기능 변화에도 신경을 써야 한다는 점을 시사한다”며 일본인뿐만 아니라 아시아 심방세동 환자에서의 와파린 맞춤전략의 필요성을 강조했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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