엠파글리플로진이 EMPA-REG OUTCOME 연구를 기반으로 최근 미국식품의약국(FDA)으로부터 심혈관 사망 감소 적응증을 승인받았다. 이 승인은 SGLT-2 억제제를 심혈관사건 예방 약물로 끌어올렸다는 점에서 의미가 있다. 학계의 관심은 엠파글리플로진 외 다른 SGLT-2 억제제도 일관된 혜택을 보일지에 모이고 있다.

이런 가운데 이프라글리플로진의 신장기능 개선에 대한 이점을 제시한 연구(J Clin Med Res. 2017;9:154-162)가 발표됐다. 이 연구에서는 이프라글리플로진 50mg을 24주간 투여한 결과 당화혈색소(A1C)는 물론 평균 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)이 감소한 것으로 나타났다. EMPA-REG OUTCOME 연구에서 확인된 신장 관련 혜택이 이프라글리플로진에서도 확인됐다는 점에 주목할 필요가 있다는 평이다.

일본인 대상 연구
다기관 오픈라벨로 진행된 이 연구에서는 2014년 5월~2016년 4월 일본인 제2형 당뇨병 환자들을 모집했다. 대상 환자들은 20~75세, 당화혈색소(A1C)는 6.5~11%, 체질량지수는 22~45kg/㎡였고, 생활습관개선 단독요법 또는 SGLT-2 억제제 외 인슐린을 포함한 다른 당뇨병 약물로 함께 치료받고 있었다.

중증 당뇨병 합병증 병력, 인슐린 의존성, Class Ⅲ 또는 Ⅳ 심부전, 심근경색증 또는 뇌경색 병력 환자는 배제했다. eGFR 45mL/min/1.73㎡ 미만, 혈청 크레아티닌 1.5mg/dL 이상, 간기능부전인 이들도 배제했다.
환자들은 이프라글리플로진 50mg 1일 1회를 24주간 투여받았고, 용량조절은 없었다.

혈당·UACR 감소 확인
치료 24주시점에서 평가한 결과 평균 A1C는 베이스라인 8.7±1.5% 대비 7.7±1.2%로 1.0±1.2% 감소했다. 공복혈장혈당 역시 165.5±40.5mg/dL에서 137.6±25.6mg/dL, 체중은 78.4±19.7kg에서 75.8±20.1kg로 2.7±2.5kg 감소했다. 평균 UACR은 15.5mg/gCr에서 12.9mg/gCr로 감소했다. 이외 혈압, 공복혈청인슐린 수치 등은 큰 변화가 없었다.

한편 총콜레스테롤은 180.8±39.8mg/dL에서 184.1±39.8mg/dL로 증가했고 LDL 콜레스테롤도 증가한 경향을 보였지만, HDL 콜레스테롤은 48.3±9.51mg/dL에서 54.1±10.4mg/dL로 증가했고 중성지방은 157.1±77.3mg/dL에서 134.1±71.7mg/dL로 감소한 것으로 나타났다.

알부민 수치·사구체여과율에 혜택 기대
추정사구체여과율(eGFR, mL/min/1.73㎡) 수치에 따라 환자군을 구분해 하위분석을 시행한 결과에서는 소변 알부민 수치 감소와 사구체여과율 개선을 기대할 수 있는 환자군도 확인됐다. 우선 A1C 변화를 평가했을 때 eGFR 90 이상, 60~90인 환자에서 A1C가 유의하게 감소했다. eGFR 90 이상에서는 9.4±1.6%에서 7.9±1.3%로, 60~90인 환자군에서는 8.1±1.2%에서 7.4±0.8%로 감소했다. 하지만 60 미만인 환자에서는 변화가 없었다. 체중은 모든 환자군에서 감소해 각각 -2.6kg, -2.7kg, -2.3kg 변화를 보였다.

평균 UACR은 eGFR 90 이상인 환자군에서만 12.3mg/gCr에서 10.6mg/gCr로 유의하게 감소했다. eGFR 역시 평균 102.4에서 93.6으로 감소했다. 반대로 eGFR 90 미만인 환자에서는 UACR, eGFR의 유의한 변화가 없었다.

신장병증·고혈압 환자에서도 효과
당뇨병성 신장병증 환자 하위분석에서도 이프라글리플로진 효과는 유지했다. UACR 30mg/gCr 이상이면서 미세알부민뇨가 동반된 환자에서 치료 24주시점 A1C는 9.0±1.8%에서 8.0±1.2%로, 체중은 82.9±15.7kg에서 80.2±15.9kg로 감소했다. UACR도 119.2mg/gCr에서 52.9mg/gCr로 감소했다. eGFR은 77.9±20.2에서 73.3으로 감소했지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

혈압의 경우 전체 환자에서는 유의한 차이가 없었다. 단 수축기혈압 140mmHg 이상, 이완기혈압 90mmHg 이상인 환자에서는 혜택이 확인됐다. 수축기혈압은 평균 141.3±9.8mmHg에서 134.7±12.7mmHg로, 이완기혈압은 88.1±9.2mmHg에서 85.1±10.7mmHg로 감소했다.

LDL-C 감소효과 제시
여기에 더해 small dense LDL 콜레스테롤(sd LDL-C) 감소효과를 보고한 연구(Journal of Clinical & Translational Endocrinology 2016;6:1-7)는 이프라글리플로진의 심혈관질환 예방 가능성을 높여주고 있다. sd LDL-C는 죽상동맥경화증 위험을 높이고, 특히 제2형 당뇨병 환자에서는 관상동맥질환 위험을 높여주는 것으로 알려져 있다.

일본인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 무작위 평행 비교연구의 중간결과로 대상환자의 평균연령은 55.6±7.7세, A1C 8.1±1.0%, BMI 27.6±3.3kg/㎡였다.

이프라글리플로진 1일 50mg군과 위약군으로 분류해 12주시점의 LDL 콜레스테롤 관련 파라미터를 비교한 결과 LDL 콜레스테롤 변화는 치료군 -4.3mg/dL, 위약군은 +9.7mg/dL였다. 대부력 LDL 콜레스테롤(lb LDL-C)은 각각 -3.4mg/dL, +4.9mg/dL, sd LDL-C는 -1.3mg/dL, +2.8mg/dL로 차이를 보였다.

다변량 회귀분석에서는 중성지방과 체중 변화가 sd LDL-C 감소에 대한 독립적인 인자로 나타났고, sd LDL-C는 잠재적으로 LDL 파티클(particle) 크기를 키워주는 것과 연관성이 있는 것으로 나타났다.

연구에서는 “sd LDL-C와 LDL 파티클에 대한 이프라글리플로진의 영향이 장기간 심혈관 위험감소로 이어질 수 있을 것”으로 전망했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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