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EMPA-REG OUTCOME, IRIS, LEADER 연구 부각혈당 외 체중·혈압·지질에도 긍정영향…심혈관 임상혜택
  • 이상돈 기자
  • 승인 2017.02.26 20:33
  • 호수 48
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혈당을 조절하는 항당뇨병제 치료는 혈관합병증 예방과 어떤 관계를 맺고 있을까? 불과 1~2년 전까지만 해도 항당뇨병제들은 심혈관질환 위험을 높이지 않는다는 안전성을 우선 검증받아야 했다. 하지만 최근 들어 특정 계열의 항당뇨병제들이 심혈관질환 예방효과를 규명하면서 ‘항당뇨병제 치료 = 심혈관질환 예방’의 공식도 공인될 전망이다.

이러한 심혈관 임상혜택과 관련해 항당뇨병제의 심혈관 보호효과가 주목받고 있다. 혈당 외에 체중·혈압·지질·내피세포 등에 긍정적 영향을 미치는 기전 또는 다면발현효과(pleiotropic effects)가 궁극적인 심혈관질환 예방을 이끌고 있다는 것이다. 혈당조절 이외에 메트포르민은 체중과 지질, 티아졸리딘디온계는 혈압·지질, 인크레틴 기반요법은 체중과 지질, SGLT-2 억제제는 혈압·체중·지질 측면에서 잠재적인 부가혜택을 보고해 왔다.

메트포르민
메트포르민의 심혈관 보호효과, 즉 혈당 이외의 부가적 혜택에 대해서는 미국내과학회(ACP)의 ‘경구혈당강하제 가이드라인’이  답변을 제시하고 있다.

가이드라인은 “메트포르민이 DPP-4 억제제와 비교해 A1C를 평균 0.37% 정도 더 감소시킨다”고 밝혔다. 메트포르민 단독요법은 티아졸리딘디온계와 비교해 체중을 평균 2.6kg, 설포닐우레아 대비 2.7kg, DPP-4 억제제에 비해서는 1.4kg 더 감소시키는 것으로 나타났다.

메트포르민 단독요법은 티아졸리딘디온계 피오글리타존과 비교해 LDL 콜레스테롤을 평균 14.21mg/dL, 로시글리타존에 비해서는 12.76mg/dL만큼 더 감소시키는 것으로 조사됐다. 설폰요소제(메트포르민과의 평균차이 -10.1mg/dL) 및 DPP-4 억제제(-5.9mg/dL)와 비교에서도 우수한 LDL 콜레스테롤 감소혜택을 나타냈다. 메트포르민은 UKPDS 연구를 통해 혈관합병증 개선효과를 검증받았다.

피오글리타존
피오글리타존은 인슐린 감수성을 개선하는 기전으로 심혈관질환 예방에 긍정적인 영향을 미치는 약물로 잘 알려져 있다. 대혈관질환 병력의 제2형 당뇨병 환자(5238명)를 대상으로 한 PROactive 연구에서 피오글리타존은 체중증가를 제외하고 혈압(3mmHg ↓), 중성지방(13.3% ↓), HDL 콜레스테롤(8.9%↑) 등을 개선했다.

최종적으로 피오글리타존군에서는 위약군에 비해 사망률·심근경색증·뇌졸중 복합빈도가 16% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.84, P=0.027). 인슐린 저항성 환자를 대상으로 한 IRIS 연구에서는 5년시점 피오글리타존군의 뇌졸중 및 심근경색증 상대위험도가 위약군 대비 24% 낮았다(hazard ratio 0.76, 95% CI 0.62-0.93).

DPP-4 억제제
DPP-4 억제제는 혈당 이외에도 체중에 무영향 또는 감소, 혈압강하, 식후 지방혈증 개선, 염증마커 개선, 산화스트레스 감소, 내피세포기능 개선 등에 영향을 미친다. 또 DPP-4 억제제의 2·3상 임상시험에 대한 사후분석에서 잠재적인 심혈관 보호효과가 발휘돼 주요 심혈관사건 위험을 낮추는 경향이 보고됐다.

총 17개의 연구들을 종합분석한 결과, 기저시점과 종료시점 지질수치의 평균차이가 대조군(위약, 여타 약물)에 비해 DPP-4 억제제 치료군에서 유의하게 높았다. 전반적으로는 DPP-4 억제제의 총콜레스테롤 감소효과가 위약과 피오글리타존에 비해 통계적으로 유의하게 우수했다. 현재 DPP-4 억제제의 심혈관 아웃컴을 검증하기 위한 CAROLINA 연구가 진행 중이라 궁극적인 심혈관 임상혜택은 더 지켜봐야 한다.

GLP-1 수용체 작용제
GLP-1 수용체 작용제는 탁월한 체중감소 효과를 보이며 부가적 혜택을 제공했다. 일련의 연구에서 3~4kg의 체중감소가 관찰된다. 리라글루타이드는 이러한 다면발현효과를 응용해 비만치료제(삭센다)로 개발된 바 있다.

리라글루타이드는  LEADER 연구에서 위약 대비 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 복합빈도(3P-MACE)를 유의하게 감소시켰다. 3P-MACE는 리라글루타이드군 4668명 중 608명(13%)에서 발생한 반면 위약군은 4672명 중 694명(14.9%)으로 상대위험도가 13% 낮았다(hazard ratio 0.87, P=0.01).

SUSTAIN-6 연구에서는 세마글루타이드가 위약 대비 심혈관사건 발생률을 26%가량 더 낮췄다(P<0.001).

SGLT-2 억제제

항당뇨병제의 심혈관 임상혜택을 명확히 규명한 대표적 연구가 바로 EMPA-REG OUTCOME이다. 이 연구에서 엠파글리플로진은 3.1년의 치료·관찰결과 위약 대비 심근경색증·뇌졸중·심혈관 사망 복합빈도를 14%, 심혈관 원인 사망 38%, 전체 사망률 32%, 심부전 입원율은 35%까지 유의하게 줄였다.

한편 SGLT-2 억제제의 심혈관 임상혜택이 전체 계열의 특성인지, 아니면 특정 약제의 단독효과인지에 대해서는 아직 결론을 내리기가 어렵다. 현재 카나글리플로진 대상의 CANVAS와 다파글리플로진의 심혈관 아웃컴을 들여다보는 DECLARE 등의 연구가 진행 중인데, 이들 약제 모두 혈당조절 외에 심혈관 보호효과를 구비하고 있어 긍정적인 결과가 기대된다. 이프라글리플로진의 경우는 일련의 임상연구에서 신장 보호효과까지 검증받아 궁극적인 심혈관 임상혜택에 대한 기대가 크다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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