인플루엔자 치료의 중요성
인플루엔자는 인플루엔자 바이러스에 의해 발생하는 급성 호흡기 감염증으로 국내에서는 주로 독한 감기를 뜻하는 독감이라는 용어로 많이 쓰이고 있다. 따라서 실제로 사망할 수도 있는 질환이라는 개념이 약하고 의사들도 인플루엔자의 중요성이나 임상적인 의미를 저평가하는 경향이 있다.

과거 1918년 스페인 독감이 유행했을 당시 1년간 2000만 명 이상이 사망했고, 1950년대와 1960년대에 아시아 독감(H2N2)과 홍콩 독감(H3N2)이 유행했을 당시에도 100만 명 이상이 사망했다. 하지만 2009년 신종 독감 유행 당시에는 약 1800명의 사망자만 발생했는데, 이는 과거와 다르게 oseltamivir라는 인플루엔자 치료제를 가지고 있었으며 새롭게 유행하는 인플루엔자 바이러스주에 대한 백신을 빠르게 공급할 수 있었다는 차이점에 기인한다.

인플루엔자는 사회적인 질병부담이 상당히 큰 질환으로 미국의 경우 매년 약 5000만 명 정도가 인플루엔자 바이러스에 감염되고, 이 중 약 15만 명이 입원하며 3~4만 명이 사망하는 것으로 조사됐다. 전 세계적으로는 매년 10억 명 이상이 감염되고, 약 500만 명이 중증으로 진행하며, 30~50만 명이 사망하는 것으로 나타났다. 국내에서도 매년 2000~5000명이 인플루엔자로 인해 사망한다.

인플루엔자의 특징
상기도 감염만을 일으키는 rhinovirus, adenovirus, coronavirus 등은 일반적으로 1주일 내 자연적으로 호전되는 경과를 보이지만, 인플루엔자 바이러스는 하기도까지 침범해 폐렴을 유발할 수 있다. 또한 비인두에 존재하던 폐렴구균 등의 세균들이 인플루엔자 바이러스에 의해 손상된 하기도 점막에 부착해 이차적인 폐렴을 유발할 수 있다. 이와 같은 이유로 인플루엔자 바이러스는 일반적인 감기를 일으키는 바이러스와 달리 사망까지도 유발할 수 있다.

인플루엔자 바이러스는 변이가 잘 일어나는 RNA 바이러스로 matrix protein(M)과 nucleoprotein(NP)의 종류에 따라 A, B, C형으로 나뉜다. A형 인플루엔자 바이러스는 표면의 hemagglutinin(H)과 neuraminidase(N)의 구성에 따라 아형(subtype)이 결정된다. 사람에서 문제를 일으키는 hemagglutinin에는 H1, H2, H3가 있고, neuraminidase에는 N1, N2가 있는 것으로 알려졌다. 인플루엔자 바이러스의 대변이(shift)가 일어나면 새로운 아형이 생성돼 대유행을 유발할 수 있으며 소변이(drift)가 일어나는 경우에도 백신의 효과를 무력화시킬 수 있다.

인플루엔자는 고열, 오한, 두통, 인후통 및 기침 등의 증상이 갑작스럽게 발생하는 것이 특징으로, 증상은 일반적인 감기와 비슷하지만 증상의 진행 속도와 강도가 감기와 차별되는 점이다. 또한 인플루엔자는 폐렴을 유발하는 중증의 호흡기 감염증일 뿐만 아니라 뇌졸중, 심근경색, 근육염(myositis), 급성 괴사성 뇌병증(acute necrotizing encephalopathy) 등의 합병증도 유발한다<그림 1>.

인플루엔자의 유행시기는 일반적으로 11월 말부터 3월까지이지만 빠르면 10월부터 유행이 시작되기도 한다. 최근에는 유행의 시작이 늦어지는 경향이 있기 때문에 4월까지 지속되기도 한다. 2015년 홍콩 지역의 인플루엔자 유행이 오래 지속된 것은 예측과 다른 인플루엔자 A/H3N2 지역주가 유행했고 유행시기가 끝날 때까지 백신의 효과가 지속되지 못한 문제점과 소변이로 인해 백신의 효과가 감소했다는 문제점이 있었기 때문이다.

인플루엔자의 유행시기에는 사회적으로 결석과 결근, 응급실 방문과 폐렴으로 인한 입원율 및 사망률이 증가하게 되는데, 이와 같은 추세는 인플루엔자 바이러스의 분리율과 거의 일치한다(N Engl J Med. 1978;298:587-92). 또한 이 시기에는 만성 호흡기 또는 심장질환을 가진 환자의 사망률도 함께 증가하게 된다. 국내에서 발표된 통계에 따르면 인플루엔자 폐렴으로 인한 사망자 수가 매년 증가하고 있으며 특히 65세 이상의 인구에서 사망자 수가 크게 증가하는 것으로 나타났다.

인플루엔자 백신의 제한점
인플루엔자 백신접종은 인플루엔자 바이러스에 대한 항체를 만들어 감염을 예방하고 이를 통해 여러 합병증과 사망률을 감소시키는 것이 목적이다. 하지만 예방접종을 하더라도 인플루엔자 백신의 몇 가지 제한점으로 인해 인플루엔자 환자가 발생하게 된다.

건강한 65세 미만인 경우 백신의 효과가 60~80% 정도인 것으로 알려졌지만 65세 이상에서는 50% 이하로 감소하게 된다. 실제 연령별로 인플루엔자 백신의 장기적인 면역원성을 살펴본 연구결과 연령이 증가할수록, 특히 75세 이상의 고령인 경우 A형 및 B형 인플루엔자에 대한 면역원성이 감소하는 것으로 나타났다(Vaccine. 2010;28:3929-35)<그림 2>.

이는 연령이 증가함에 따라 접종 부위에서의 국소면역반응이 저하되고 흉선과 림프절, 혈액 및 골수 등에서의 면역기능이 저하돼 충분한 항체가 생성되지 않기 때문이다. 이러한 문제를 개선하기 위해 면역원성을 높이는 여러 가지 방법들이 개발됐다. 첫 번째로 백신의 함량을 증가시킨 고용량 백신이 있는데 국내에서는 아직 사용되지 않는다. 두 번째로 면역증강제를 추가해 면역원성을 증가시킨 백신이 있으며 국내에서 사용 중이다. 마지막으로 근육주사가 아닌 피내주사로 투여하는 백신이 있는데 현재 국내에서 사용되지 않는다.

연령에 따른 백신의 효과 차이 외에도 바이러스 소변이가 발생하거나 유행하는 바이러스주와 백신주가 다른 경우에 백신의 효과가 감소하게 된다. 신종플루 대유행 당시에는 유행하던 인플루엔자 바이러스주(A/H1N1)를 이용해 백신을 만들었기 때문에 백신의 효과가 70%를 넘었다. 하지만 2010~2011년에 접종한 3가 인플루엔자 백신(trivalent influenza vaccine)의 효과는 50%에 불과했다.

이와 같은 바이러스주와 백신주 간의 불일치를 막기 위해 4가 인플루엔자 백신(quadrivalent influenza vaccine)이 사용되고 있다. 과거 인플루엔자 B형은 비교적 가볍게 앓고 넘어가는 것으로 알려졌었지만 최근에는 인플루엔자 B형이 A/H3N2보다는 낮지만 A/H1N1보다는 높은 사망률을 보이고(JAMA. 2003;289:179-86), 전체 인플루엔자 발생의 약 4분의 1을 차지하는 것으로 알려졌다(PLoS One. 2007;2:e1296). 미국과 영국 조사결과 인플루엔자 B/Yamagata 아형과 B/Victoria 아형 중 한 가지를 포함한 3가 인플루엔자 백신과 실제 유행한 B형 간 60%가 넘는 불일치(mismatch)가 발생한 해는 최근 10년 동안 절반이 넘는 것으로 나타났다(Hum Vaccin Immunother. 2012;8:81-8).

국내에서도 2013년에 B/Yamagata 아형을 포함한 3가 인플루엔자 백신을 접종했지만 실제 B/Victoria 아형에 의한 인플루엔자가 약 40%를 차지했다. 따라서 세계보건기구(World Health Organization)에서는 매년 지역적인 유행주를 예측해 백신주를 결정한다. 올해의 경우 3가 인플루엔자 백신은 A/California/7/2009 (H1N1), A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2), B/Phuket/3703/2013-like virus (Yamagata 아형)로 이뤄졌고, 4가 인플루엔자 백신은 B/Brisbane/60/2008-like virus (Victoria 아형)도 포함한다. 하지만 2015년 국내에 공급되는 인플루엔자 백신 중 4가 인플루엔자 백신의 비율이 10%를 넘지 않기 때문에 기존의 3가 인플루엔자 백신의 불일치 문제와 고령에서 면역원성의 저하로 인한 인플루엔자의 발생은 계속될 것이고 결국 이러한 환자는 항바이러스제를 통해 치료할 수밖에 없다.

인플루엔자 항바이러스제
Hemagglutinin은 인플루엔자 바이러스가 세포 내로 들어가는 과정에서 작용하고, neuraminidase는 바이러스가 세포 밖으로 배출되는 과정에서 작용한다. 현재는 neuraminidase 억제제가 인플루엔자 바이러스 치료의 주를 이루고 있으며 경구용 약제인 oseltamivir, 흡입제인 zanamivir, 주사제인 peramivir가 대표적인 neuraminidase 억제제이다. 항바이러스제 사용 시에는 내성 바이러스의 출현, 투여경로의 제한, 복약 순응도 등을 고려해야 한다.

최근 유행주의 내성발현 현황을 살펴보면 2009년에 유행한 A/H1N1의 경우 amantadine에 대한 내성(resistant)이 있었지만 oseltamivir와 zanamivir에 대한 감수성(susceptible)이 있었다. 2008년에 유행한 A/H1N1 계절성 인플루엔자는 oseltamivir에 대한 내성이 있었지만 사실상 주요한 유행주는 아니었다. A/H3N2 계절성 인플루엔자와 인플루엔자 B형은 oseltamivir와 zanamivir에 대한 감수성이 있다(Infect Chemother. 2012;44:233-49).

기존의 항바이러스제는 경구용 약물과 흡입제가 대부분이기 때문에 만성 호흡기질환이 있거나 인플루엔자 증상이 심한 환자의 경우 연하 혹은 흡입에 제한이 있어 주사제의 필요성이 제기됐다. 또한 oseltamivir와 zanamivir는 1일 2회 총 10회에 걸쳐 투여해야 하기 때문에 환자의 복약 순응도에 문제가 있었다. Peramivir는 2 바이알(300mg)을 생리식염수에 희석해서 15분 이상 1회 점적 정맥 투여한다. Peramivir는 현재 19세 이상 성인의 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스 감염증만 적응증이 된다. Peramivir의 이상사례 발생률은 oseltamivir와 비교했을 때 유의한 차이가 없었고<그림 3>, 중대한 이상사례의 발생률은 오히려 oseltamivir보다 낮은 경향을 보였다. 임신 중 peramivir의 사용에 대한 자료는 아직 부족한 상황이다.

2009년 H1N1 인플루엔자에 대한 내성 시험결과 peramivir는 oseltamivir, zanamivir보다 약 6배 강력한 효과를 보였다. 이는 peramivir는 1회만 투여하기 때문에 약물의 불충분한 투여로 인한 내성의 발현이 억제되는 것으로 보인다.

Peramivir 처방 증례
실제로 peramivir를 투여했을 때 환자 대부분은 2~3일 이내에 증상이 급격히 호전되는 결과를 보였고 환자의 만족도도 굉장히 높았다. 이들 중 두 가지 증례를 살펴보겠다.
첫 번째 환자는 47세 남성으로 인플루엔자 백신 접종을 받은 의료인이었다. 인플루엔자 유행시기에 회진 후 열감, 콧물, 근육통 등이 발생했고 인플루엔자 신속 항원검사에서 A형 양성으로 나왔다. Peramivir 300mg 1회 정맥투여 후 48시간 이내 증상이 급격히 호전됐다.

두 번째 환자는 92세 여성으로 대퇴골 골절로 정형외과에서 수술을 받은 후 발생한 흡인성 폐렴으로 인해 감염내과로 전과됐다. 광범위 항생제 요법 후 증상이 호전되는 양상을 보이다가 다시 발열과 호흡기 증상이 악화됐다. 그 당시 인플루엔자 유행 시기였고 인플루엔자 신속 항원검사상 A형 양성으로 나왔다. 흉부 X선 검사상 폐렴의 악화 소견이 보여 인플루엔자 폐렴으로 판단하고 peramivir 300mg 2회 정맥투여했다. 이후 증상이 호전돼 4주 후 퇴원했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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