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프란루카스트 다중제어기술 LTRA천식 2~4단계 관리전략으로 강조
  • 임세형 기자
  • 승인 2017.05.26 18:09
  • 호수 51
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천식관리에서 LTRA의 입지
천식관리에서 흡입 코르티코스테로이드(ICS)가 1차약물로 권고되고 있지만 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA)도 명확한 주요 전략으로 자리매김하고 있다.

세계천식기구(GINA) 2017년 가이드라인에서는 LTRA를 단계별 치료전략 중 2~4단계에서 적용할 수 있는 대체전략으로 명시했다. GINA 가이드라인에서는 2단계의 저용량 ICS, 3단계의 저용량 ICS/지속성 베타-2작용제(LABA), 4단계의 중·고용량 ICS/LABA를 우선 전략으로 권고했다.

하지만 주요 치료전략을 적용할 수 없거나 알레르기비염이 동반된 경우, 2단계에서는 LTRA 또는 저용량 테오필린, 3단계에서는 중·고용량 ICS 또는 저용량 ICS + LTRA(또는 테오필린), 4단계에서는 티오트로피움 또는 고용량 ICS + LTRA(또는 테오필린)를 권고했다. 대한천식알레르기학회, 대한소아알레르기호흡기학회도 이와 동일한 단계적 관리전략을 제시하고 있다. 국내외 천식관리에서 LTRA의 주요한 역할을 보여주는 부분이다.

LTRA의 폐기능 개선효과
LTRA는 류코트리엔 C4, D4, E4에 선택적으로 작용하는 약물이다. 프란루카스트는 대표적인 LTRA 계열 약물로 다수의 연구(Drug 2003;63:991-1019)를 통해 천식 치료효과가 입증된 바 있다. 경증~중등도 천식 환자를 대상으로 한 이중맹검 임상에서는 프란루카스트 225mg 1일 2회군과 위약군(또는 아제라스틴 대조군)으로 환자들을 분류해 4주 또는 8주간 치료했다. 그 결과 프란루카스트는 위약 대비 유의한 치료효과를 보였다. 1초강제호기량(FEV₁)은 프란루카스트군에서 +0.08L, 위약군에서 -0.33L로 차이를 보였다. 조간 최고호기유량(PEFR)은 프란루카스트군에서 +5L/min, 위약군에서 -46L/min의 변화를 나타냈다. 야간 PEFR도 각각 +4L/min, -18L/min로 일관된 효과를 보고했다.

천식증상도 개선시켰다. 주간 증상은 프란루카스트군에서 주당 -0.2건, 위약군에서 +6.3건, 야간증상은 각각 +2.1건, +3.1건으로 프란루카스트군이 천식증상을 전반적으로 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

중등도~중증 천식환자를 대상으로 한 장기간 관찰연구(Respiration 2004;71:225-232)에서도 프란루카스트는 유효한 폐기능 개선효과를 보였다. 중등도 천식환자 28명과 중증 천식환자 중 경구용 코르티코스테로이드(OCS) 복용환자 27명, 비복용환자 27명에게 프란루카스트를 투여한 결과 16주시점 PEFR은 각각 18.5±2.3%, 18.8±3.2%, 15.2±3.8% 개선됐다. 또 중증 환자 중 비OCS 복용군에서는 ICS 용량을 363±97㎍/day 감소시켰고, OCS 복용군에서는 OCS 용량을 3.4±0.7㎎/day 줄였다. 내성은 최고 5년까지 보고되지 않았다.

알레르기비염
한편 LTRA는 알레르기비염에도 유효한 치료전략으로 권고되고 있다. 대한천식알레르기학회, 일본알레르기학회 가이드라인에서는 알레르기비염 환자의 코막힘에 프란루카스트 등 LTRA를 권고했다.

대한알레르기학회는 LTRA가 계절성 및 통년성 모두에 사용 가능하고, 천식이 동반된 알레르기비염 환자에서 유용하다고 제시했다.

일본알레르기학회는 LTRA는 비강 점막의 혈관 평활근 완화, 혈관 투과성 효과 강화 등에 효과가 있고 투여기간이 길수록 효과도 커진다고 설명했다. 또 재채기와 맑은 콧물에도 4주 이내에 항히스타민제와 유사한 효과를 보이면서도 항히스타민제의 유해사건인 졸림이 없다는 점을 강조했다.

다중제어기술 적용된 프란루카스트 제제

다양한 프란루카스트 제제 중 프란루카스트 하이드레이트(hydrate) 제제인 씨투스(Citus)정은 삼아제약에서 다년간 연구를 통해 개발한 다중제어기술(multifactor control technology) 적용 제제다.

종래의 일반적인 흡수개선제제는 약물의 용해도 개선으로만 생체이용률을 증가시켰기 때문에 한계가 있었다.

다중제어기술은 약물의 용해도(solubility), 방출속도(release kinetics), 흡수부위표적화(targeting of absorption site)라는 3종류 인자(Factor)를 동시에 제어함으로써 최적 흡수부위에서 최대 용해도를 달성할 수 있다. 그리고 집약적으로 약물을 방출하기 때문에 약물의 생체이용률을 극대화할 수 있다.

이 기술을 적용한 씨투스정은 대조약 대비 복용량을 최대 78% 감소시켰고 제형 길이도 최대 41% 줄였다. 최대혈중농도 도달시간(tmax)도 앞당겼다. 무작위 공개 교차 1상 임상연구에서 건강한 성인 남성을 대상으로 약동학적 특성을 평가한 결과 씨투스정은 대조약물 대비 혈중 최고농도 도달 시간을 최대 1시간 앞당겼다 (씨투스정 2.24 ±1.05시간 vs 대조군 3.27±1.60시간).

한편 약물의 흡수와 생체이용률을 개선한 덕분에 약물의 체내 편차는 감소하는 경향을 보였다. 1상임상에서 씨투스정과 대조군의 주요 약동학적 파라메터인 Cmax와 AUC 편차를 비교한 결과 씨투스정이 약 10%가량 적었다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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