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심혈관질환 막으려면…이상지질혈증 치료 더 강하게AACE, 극위험군 만들어 LDL-C 55mg/dL 미만조절 권고
  • 이상돈 기자
  • 승인 2017.06.29 17:19
  • 호수 52
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최근 이상지질혈증 치료와 관련해 두 가지 이슈가 임상현장으로부터 주목받고 있다. 우선 유럽동맥경화학회(EAS)가 LDL 콜레스테롤(LDL-C)과 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 인과관계에 최종답안을 제시했다. 과학적 근거를 토대로 “LDL 콜레스테롤 증가가 ASCVD의 명백한 원인”이라고 못 박은 것. 심혈관질환 예방을 위해서는 LDL 콜레스테롤을 낮게 조절해야 한다는 입장을 명확히 했다.


미국임상내분비학회(AACE)도 심혈관질환 예방에 있어 LDL 콜레스테롤 조절의 중요성을 거듭 강조하고 나섰다. 새로운 지질 가이드라인을 통해 LDL 콜레스테롤 목표치에 따른 치료를 재신임하는 동시에, 전에 없던 낮은 목표치를 제시하면서 더 강하고·엄격하며·적극적인 치료를 주문했다.

“LDL-C 중요성 강조” vs “문제 없겠나”
AACE 가이드라인을 두고 임상현장에서는 “LDL 콜레스테롤 조절의 중요성이 더 강조된 것 아니겠냐”며 담담한 분위기이면서도, ‘Lowest is best’라는 공격적 접근법에 대해 여러 의문을 던지고 있다. “왜 LDL 콜레스테롤 강하에 집중해야 하느냐”는 근본적인 질문부터 “엄격한 조절에 따른 문제는 없는지”, “어느 수준까지 목표치를 내려야 할지”, “어떤 방법으로 낮춰야 하는지”까지 이상지질혈증 치료목표 및 전략과 관련해 궁금한 점이 많다.

지질 목표치
AACE는 미국내분비학회(ACE)와 공동으로 ‘이상지질혈증 관리와 심혈관질환 예방 가이드라인’을 발표했다. 주목해야 할 대목은 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA) 가이드라인과 달리 지질 목표치를 명시했다는 점이다.

심혈관질환 병력과 위험인자에 기반해 ASCVD 위험도를 저·중·고위험군으로 분류하고, 각각의 위험군에 적합한 LDL 콜레스테롤 목표치를 제시했다. ACC·AHA는 지질 목표치를 배제하고 스타틴 강도에 따른 치료를 주장한 바 있다.

55mg/dL 미만 첫 등장
AACE는 지질 목표치의 기존 틀을 유지는 하되, 심혈관질환 고위험군 분류를 좀 더 세분화해 이전보다 강력한 LDL 콜레스테롤 조절을 주문했다. 가이드라인의 ASCVD 위험도에 따르면, 저위험군(low risk)·중위험군(moderate risk)에 이어 고위험군(high risk)·초고위험군(very high risk)의 분류에 극위험군(extreme risk)이라는 최상위 등급이 신설됐다.

기존 가이드라인은 초고위험군에게 LDL 콜레스테롤 <70mg/dL 조절을 권고하고, 이를 극한(極限)의 목표치로 제시했다. 반면 AACE는 초고위험군 위에 극위험군을 추가하고, 이 환자그룹에게 55mg/dL 미만까지 LDL 콜레스테롤을 낮추라고 권고했다.

“LDL 수치가 중요”
2013년의 ACC·AHA 가이드라인은 ‘스타틴 이론’을 앞세워 약제 중심, 즉 스타틴 강도에 따른 지질치료를 권장했다. 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 예방과 관련해 스타틴의 독보적 임상혜택만을 인정하는 ‘스타틴 이론’은 LDL 콜레스테롤은 스타틴으로 조절해야 심혈관질환 예방효과를 담보할 수 있다는 전제 하에, 지질 목표치를 기준으로 하는 전통적 치료의 틀을 밀어냈다.

반면 AACE 가이드라인은 지질 목표치 틀을 유지한 것이 특징이다. 이상지질혈증 치료의 방점을 LDL 콜레스테롤 조절 자체에 둔 것으로, 스타틴이냐 비스타틴계냐의 방법론은 부차적 문제다. 이 같은 접근법은 LDL 콜레스테롤 조절로 심혈관질환 위험감소 혜택을 담보할 수 있다는 ‘LDL 이론’에 근거한다.

LDL 이론
‘LDL 이론’은 최근 보고된 EAS의 전문가 합의성명을 통해 가설에서 통설로 확고한 위치를 점했다. EAS는 European Heart Journal 4월 24일자 온라인판에 성명을 발표, “지금까지의 연구결과를 종합한 결과, LDL 콜레스테롤과 ASCVD의 인과관계를 확인했다”고 밝혔다.

EAS는 연구검토에 근거해 “ASCVD의 병태생리학적 측면에서 LDL이 원인인자라는 강력하고 일관된 근거가 있다”며 “LDL 콜레스테롤을 낮출수록 임상혜택은 더 커진다”고 밝혔다. 또 “LDL 콜레스테롤 감소 정도에 따라 심혈관질환 상대위험도와 절대위험도 감소가 모두 달라진다”며 강하의 폭이 클수록 심혈관 임상혜택도 커진다는 점을 분명히 했다.

개인위험도 따라 목표치 차등 ‘맞춤형 치료’
LDL 콜레스테롤 목표치를 기준으로 한 접근법은 맞춤형 치료와도 일맥상통한다. 한국지질동맥경화학회는 2015년 지질치료 지침을 통해 “기존의 목표치를 없애고 중등도 이상 용량의 스타틴을 일괄적으로 투약하는 것은 근거가 부족한 것으로 생각된다”고 밝혔다. “약제 또는 투약강도에 따른 지질강하 정도가 환자에 따라 차이가 크다”는 설명이다.

이에 따라 스타틴 강도에 따른 일괄치료보다는 지질 목표치를 기준으로 한 맞춤치료에 무게를 실었다. 환자 개개인의 심혈관질환 위험도에 따라 적정한 LDL 콜레스테롤 목표치를 정하고, 약제특성과 투약강도를 고려해 치료선택이 이뤄지도록 유도했다.

The lower, the better 어디까지
AACE 가이드라인의 또 다른 특징은 이전보다 강력한 LDL 콜레스테롤 강하를 내세웠다는 것이다. 55mg/dL 미만 목표치가 제시된 것은 AACE 가이드라인이 처음이다. 이처럼 공격적인 접근법은 ‘LDL 콜레스테롤을 더 낮출수록 심혈관 임상혜택은 높아진다’는 연구에서 기인한다.

네덜란드 아카데미의료원의 John Kastelein 교수팀은 스타틴 치료와 심혈관 혜택을 검증한 임상연구들을 모아 메타분석을 실시했다. 4S, LIPID, SPARCL, TNT, IDEAL, JUPITER 등의 대규모 임상연구들을 한데 모아 스타틴을 통한 지질조절 정도와 심혈관질환 위험감소의 연관성을 종합적으로 분석한 것이다.

분석결과 LDL 콜레스테롤 50mg/dL 미만, 50~75mg/dL, 75~100mg/dL로 치료가 이뤄진 환자그룹의 주요심혈관사건 위험이 175mg/dL 이상 그룹과 비교해 각각 56%, 49%, 44%씩 유의하게 낮았다. LDL 콜레스테롤 75~100mg/dL 그룹과 비교해서도 50mg/dL 미만 조절그룹의 심혈관사건 위험은 19%까지 의미 있는 감소를 보였다(JACC 2014;64:485-494).

70mg/dL → 55mg/dL → ?
심혈관질환 병력자에 대한 LDL 콜레스테롤 목표치는 과거 100mg/dL에서 70mg/dL 미만으로까지 내려왔다가, 이번에 한 번 더 조정을 받았다. 이는 스타틴 + 에제티미브 병용요법의 심혈관 임상혜택을 검증한 IMPROVE-IT 연구에 근거한 결정이다. 연구에서는 기존 스타틴 치료에 비스타틴계인 콜레스테롤 흡수 억제제를 병용해 치료한 결과, LDL 콜레스테롤을 53mg/dL까지 낮출 수 있었다.

이렇게 공격적인 치료로 심혈관사건은 유의하게 예방할 수 있었고, 부작용 위험도 크지 않았다. PCSK9 억제제 임상시험에서는 LDL 콜레스테롤을 20~30mg/dL 선까지 낮춰 심혈관질환을 예방한 사례까지 있다. 심혈관질환과의 전면전에서 LDL 콜레스테롤 목표치가 어디까지 내려갈지 주목되는 이유다.

“장기간 관찰결과 지켜봐야”
LDL 콜레스테롤을 20mg/dL까지 낮추는 강력한 지질조절이 가능해지면서 안전성 문제도 다시 조명되고 있다. PCSK9 억제제는 스타틴보다 강력한 지질저하 효과로 주목받고 있는데, LDL 콜레스테롤을 현재의 기준치 미만으로 엄격히 낮췄을 때 이상반응을 우려하는 주장이 있었다. LDL 콜레스테롤과 관련한 ‘Lower is better’ 전략의 한계를 규정하기 위한 논쟁이다.

IMPROVE-IT 연구에서는 에제티미브 병용요법을 통한 55mg/dL 미만의 공격적인 지질저하 치료에도 대조군 대비 부작용 위험은 증가하지 않았다. PCSK9 억제제 관련 연구에서도 LDL 콜레스테롤을 최대 30mg/dL 미만으로 강하한 결과 신경인지기능장애와 같은 우려했던 부작용 위험은 높지 않았다. 다만 이들 연구에 대한 장기적인 관찰이 아직은 요원하다는 점에서 좀 더 지켜봐야 한다는 주장도 있다.

방법론
지질치료에 있어 ‘Lower is better’ 접근법의 유효성과 안전성에 대한 근거는 일정 부분 갖춰졌다. 심혈관질환을 막기 위해서는 LDL 콜레스테롤을 최대한 끌어내려야 한다는 데 합의가 이뤄진 상태. 이제 다음 논쟁은 갈수록 낮아지는 LDL 콜레스테롤 목표치를 어떻게 달성하느냐의 문제다.

학계가 지질치료와 관련해 ‘The lower, the better’ 접근법을 계속 밀어붙일 수 있었던 것은 강력한 지질강하를 가능케 하는 약물치료 전략이 있었기 때문이다. 약물치료 임상시험을 통해 LDL 콜레스테롤을 더 강력하게 조절한 결과 심혈관질환 예방혜택을 더 끌어올릴 수 있었고, 이러한 결과들이 모여 공격적인 지질치료의 근거로 작용했다.

고강도 스타틴 & 스타틴 + 비스타틴계
다시 말하면 AACE가 LDL 콜레스테롤 55mg/dL 미만조절을 권고할 수 있었던 것은 IMPROVE-IT이나 FOURIER와 같은 임상시험 근거가 있었기 때문에 가능했다는 것이다. AACE는 이와 관련해 “심혈관질환 극위험군 환자그룹에서 LDL 콜레스테롤 55mg/dL 미만 달성을 위해 고용량 스타틴 단독 또는 스타틴과 에제티미브나 PCSK9 억제제 병용요법이 권고된다”고 밝혔다.

IMPROVE-IT 연구에서 스타틴 + 에제티미브 병용요법은 LDL 콜레스테롤 53mg/dL까지 낮춰 심혈관사건 상대위험도를 6.4% 유의하게 줄일 수 있었다(hazard ratio 0.936, P=0.016). PCSK9 억제제 에볼로쿠맙과 스타틴 병용요법은 FOURIER 연구를 통해 LDL 콜레스테롤을 평균 30mg/dL까지 조절했고, 심혈관사건 상대위험도는 15% 유의하게 낮출 수 있었다(hazard ratio 0.85, P<0.001).

비스타틴계 병용
AACE는 심혈관질환 고위험군의 지질치료 시 약물 단독요법보다는 병용에 더 무게를 실었다. “스타틴 단독으로 목표치를 달성하지 못하는 경우, (스타틴 증량보다는) 스타틴에 콜레스테롤 흡수 억제제·담즙산수지·PCSK9 억제제 등의 병용을 고려해야 한다”는 설명이다. 이들 약제는 스타틴 부작용 또는 불내약성의 경우에 대체수단으로도 언급됐다.

AACE의 설명에 따르면, 스타틴 더블도즈 증량은 LDL 콜레스테롤 감소에 있어 6%가량의 추가혜택에 그친다. 때문에 스타틴 증량보다는 상호보완 기전의 다른 약물을 병용하는 것이 효과적이라는 것이다. 두 가지 이상 약물의 병용 시 저용량을 사용해 부작용 위험을 줄일 수 있다는 설명도 추가됐다.

AACE는 고LDL 외에 고중성지방(TG)·저HDL의 복합형 이상지질혈증을 고려한 치료도 주문했다. “고용량 단독요법으로 지질 목표치에 도달하지 못할 경우, 여타 약물과의 병용을 통해 LDL 콜레스테롤과 중성지방을 낮추고 HDL 콜레스테롤은 올릴 수 있다”는 것이다.

지질치료 단독요법 한계
지질치료 분야에서는 스타틴의 탁월한 임상혜택으로 LDL 콜레스테롤을 적절히 조절할 수 있었고, 궁극적으로는 심혈관질환 예방효과를 지속적으로 개선해 왔다. 하지만 지질치료를 통한 심혈관질환 예방의 여정은 아직 갈 길이 멀다. 지질치료 시 약물 단독요법의 한계를 두고 하는 말이다. 이 경우 스타틴이 독보적이고 유일한 단독 지질치료제였기 때문에 빼놓을 수 없다.

LDL-C 조절 시너지 낼 스타틴 파트너
최근까지 제기돼 왔던 지질치료의 한계는 크게 두 가지 측면에서 조명해볼 수 있다. 첫째 단독요법으로 LDL 콜레스테롤 목표치를 달성하지 못하는 사례들이 여전히 남아 있다. 고강도 스타틴이 큰 힘을 발휘하고 있지만, 불내약성이라든지 부작용 위험 또는 갈수록 낮아지는 목표치 등이 스타틴에 힘을 더해줄 수 있는 비스타틴계 지질치료제의 필요성을 역설하고 있다.

TG·HDL-C
한편 스타틴을 통해 현재의 목표치 미만으로 LDL 콜레스테롤이 잘 조절되고 있는 환자들에서도 심혈관질환이 발생하는 경우가 존재한다. 스타틴 치료의 심혈관질환 예방혜택은 30%를 넘는 것으로 알려져 있다. 잔여 심혈관질환 위험도를 잡아야 하는데, 그 타깃으로 중성지방과 HDL 콜레스테롤(HDL-C) 등이 지목되고 있다.

이 가운데 고중성지방혈증은 심혈관질환의 독립적인 위험인자로 자리매김하고 있다. 특히 우리나라와 같은 아시아 지역에서 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤은 낮은 복합형 이상지질혈증 환자들이 상대적으로 많이 관찰돼, 이를 타깃으로 한 치료가 시급한 실정이다. 복합형 이상지질혈증의 경우 대사증후군의 양상을 나타낼 가능성이 크기 때문에 그만큼 심혈관질환 위험이 높다.

때문에 스타틴이 커버하지 못하는 중성지방과 HDL 콜레스테롤 영역을 담당해줄 비스타틴계 지질치료제가 요구되고 있다. 현재까지는 페노피브레이트 제제가 스타틴과 병용 시 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자의 심혈관질환 위험을 유의하게 줄여주는 것으로 알려져 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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