제2형 당뇨병과 비알코올성지방간질환(NAFLD)은 상호 위험인자로 작용한다고 알려져 있다. 제2형 당뇨병 환자에서 NAFLD 이환위험이 높고, NAFLD 환자에 당뇨병이 동반될 가능성이 높다는 것이다. 경구혈당강하제 치료를 통해 혈당은 물론 간기능을 개선할 수 있다는 연구가 학계의 주목을 받는 것도 이 때문이다.  특히 인슐린과 독립적인 혈당조절 기전으로 혈당·혈압·체중의 통합조절이 가능한 SGLT-2 억제제 계열 혈당강하제가 비만·인슐린 저항성과 연관된 NAFLD 지표를 개선한다는 것이 동물실험에서 인간을 대상으로 한 관찰연구에 이르기까지 다양한 루트를 통해 검증되고 있다.

당뇨병과 NAFLD
대한간학회 가이드라인에 따르면, NAFLD는 비만 및 제2형 당뇨병과 밀접한 연관을 맺고 있다. 학회는 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군 등을 NAFLD의 위험인자로 명시했다. 역으로 NAFLD가 당뇨병 이환과 예후에 부정적 영향을 미친다는 보고도 있다. NAFLD 환자에서 당뇨병 이환 및 사망위험이 높다는 것이다.

SGLT-2 억제제
비만과 고혈당의 관리가 NAFLD의 치료와 예방에 도움을 줄 수 있다는 것이 전문가들의 설명이다. 특히 혈당과 더불어 체중까지 유의하게 줄이는 것으로 알려진 SGLT-2 억제제에 거는 기대가 크다.

순천향대부천병원 내분비대사내과 연구팀이 대한당뇨병학회 춘계학술대회에서 발표한 ‘제2형 당뇨병 환자에서 SGLT-2 억제제가 NAFLD에 미치는 영향’에 관한 연구가 대표적이다. 제2형 당뇨병과 NAFLD가 동반된 환자들을 SGLT-2 억제제 또는 대조군으로 나눠 치료한 결과, 간효소 수치 이상(ALT)이 유의하게 개선된 것으로 나타났다.

이프라글리플로진
SGLT-2 억제제 계열 내에서는 이프라글리플로진 관련 연구들이 지속적으로 간기능 개선효과를 보고하고 있다. 우선 이프라글리플로진은 비알코올성지방간염(NASH) 동물실험에서 간기능 개선 가능성을 시사해 주목을 받았다. 간조직 내 지방증, 염증, 섬유화가 있는 동시에 비만과 인슐린 저항성을 나타내는 실험쥐에게 이프라글리플로진 40mg을 8주간 투여한 결과, 인슐린 저항성과 간손상이 개선된 것으로 나타났다. 이 실험결과는 NASH를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 이프라글리플로진의 치료혜택을 시사한 것으로 임상연구를 통해 명확한 입증이 필요했다.

혈당·혈압·체중
이프라글리플로진은 16주간의 3상임상에서 기저시점 대비 당화혈색소(A1C)를 0.76%, 위약군과 비교해서는 1.24%(P＜0.001) 더 낮췄다. 52주 치료·관찰에서는 기저시점(7.93%)으로부터 0.61%만큼 감소시켰다. 체중조절 혜택 역시 이프라글리플로진에 내재된 이점이다. 16주 치료·관찰에서 체중(-1.47kg, P＜0.001)과 허리둘레(-1.35cm, P=0.028) 모두 위약군 대비 유의하게 감소했다. 혈압 역시 위약군과 비교해 3.1/1.1mmHg 더 강하시키며 심혈관 위험인자에 대한 다면발현효과(pleiotropic effects)를 확인했다.

관찰연구
대사증후군 인자(혈당, 혈압, 체중)를 동시에 개선하는 이프라글리플로진의 혜택에 근거해 제2형 당뇨병·NAFLD 환자에서 혈당조절 및 간기능 개선효과를 검증한 관찰연구도 있다. 일본 미츠이기념병원의 Takamasa Ohki 연구팀은 제2형 당뇨병을 동반한 비알코올성 지방간 환자에서 SGLT-2 억제제 이프라글리플로진의 간질환 지표개선 혜택을 검증하기 위해 관찰연구를 진행했다.

연구팀은 “SGLT-2 억제제의 임상적 이점으로 인해 제2형 당뇨병 동반 NAFLD 환자의 치료에 이프라글리플로진이 도움을 줄 수 있다”고 설명했다. 환자들은 이미 GLP-1 수용체 작용제 또는 DPP-4 억제제로 치료받고 있었으나, 이 가운데 54%(70명)만 ALT 정상화에 성공하는 데 그쳐 제한적인 혜택을 시사했다. 이번 연구에서는 ALT 정상화가 달성되지 않은 나머지 46%(60명)의 환자들을 이프라글리플로진 추가치료 그룹으로 등록시켜 혈당(A1C), 체중(kg), 간염증(ALT), 간섬유화(Fibrosis-4 score, FIB-4) 등의 수치변화를 관찰했다.

간기능 지표에서 간섬유화까지
관찰결과, 이프라글리플로진 투여 전과 후의 A1C 수치가 8.4%에서 7.6%로 감소해 유의한 혈당조절 효과를 나타냈다(P＜0.01). 지방간질환 치료에 영향을 줄 수 있는 체중도 84.8kg에서 81.7kg으로 의미 있는 감소를 보였다(P＜0.01). 체질량지수(BMI)는 30.1kg/㎡에서 27.6kg/㎡로 변화가 있었다(P＜0.01).

간염증의 정도를 나타내는 ALT 수치는 이프라글리플로진 투여 전·후에 62IU/L 대 38IU/L로 역시 유의한 차이를 나타냈다(P=0.01). AST(asparate aminotransferase) 수치도 37IU/L 대 28IU/L로 통계적으로 의미 있는 차이가 있었다(P=0.03).

이프라글리플로진 치료는 간염증 감소에 그치지 않고 간경변으로 이어질 수 있는 간섬유화 위험을 유의하게 줄이는 것으로 확인됐다. 간섬유화 정도를 나타내는 FIB-4 수치가 이프라글리플로진 치료 전·후 1.75에서 1.39로 유의하게 감소했다. 또 다른 지표인 γ-GTP 역시 75IU/L에서 60IU/L로 유의하게 감소했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>