미국고혈압학회(ASH)의 항고혈압제 병용요법 가이드라인에 따르면, 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 또는 안지오텐신수용체차단제(ARB)의 추가를 통해 칼슘길항제(CCB)의 내약성 프로파일을 개선할 수 있다. 따라서 이들 약제의 병용으로 충분한 추가적 혈압강하 효과를 얻을 수 있다는 것이 ASH의 설명이다.

RAAS 억제제는 항교감신경 효과를 통해 디하이드로피리딘계 CCB에 동반될 수도 있는 심박동 증가를 완화시키며, 말초부종 역시 부분적으로 누그러뜨린다. ACEI와 CCB의 병용효과는 ASCOT-BPLA와 ACCOMPLISH 연구를 통해, ARB와 CCB 조합의 효과는 HIJ-CREATE 연구에서 밝혀진 바 있다.

ASCOT-BPLA 연구

CCB 또는 베타차단제 기반 항고혈압제 병용요법의 심혈관질환 예방효과를 비교한 ASCOT-BPLA 연구는 추가적인 심혈관 보호효과 등 계열약제의 특성은 물론 병용 시 약제의 조합을 어떻게 가져가야 할 것인지에 대한 팁을 제공하고 있다. 특히 대규모 환자들을 대상으로 혈압강하력에서 더 나아가 궁극적인 심혈관 임상결과를 비교·검증했다는 점에서 의미를 갖는다.

결과는 CCB와 ACEI의 병용요법이 심혈관사건 및 사망률에 있어 기존 베타환제와 이뇨제의 병용보다 우수했다. 연구는 영국·아일랜드·스웨덴·노르웨이·덴마크·핀란드·아이슬란드의 고혈압 환자 약 2만명(1만 9257명)을 대상으로 암로디핀 5~10mg + 페린도프릴 4~8mg(암로디핀 기반요법)과 아테놀롤 50~100mg + 벤드로플루메티아지드 1.25~2.5mg(아테놀롤 기반요법) 병용치료를 비교했다. 암로디핀과 아테놀롤 초기용량 5mg과 50mg을 시작으로, 추가적인 혈압조절 필요 시에 페린도프릴과 벤드로플루메티아지드가 각각 병용됐다.

치료·관찰 5.5년(중앙값) 시점에서 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥질환(CHD)은 429명 대 474명으로 암로디핀 기반요법군의 위험도가 10% 낮았으나 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(hazard ratio 0.90, P=0.1052). 반면 아테놀롤 대비 암로디핀 기반요법의 치명적·비치명적 뇌졸중은 23%(327명 대 422명, hazard ratio 0.77, P=0.0003), 전체 심혈관사건 16%(1362명 대 1602명, hazard ratio 0.84, P<0.0001), 사망률은 11%(738명 대 820명, hazard ratio 0.89, P=0.025) 감소하는 등 모두 통계적으로 유의한 결과가 나타나면서 연구가 조기종료됐다. 당뇨병 위험 또한 암로디핀군이 유의하게 낮았다.

특히 이 연구에서는 암로디핀 + 페린도프릴 병용군의 뇌졸중 위험감소 효과가 크게 주목을 받았다. 아테놀롤 + 벤드로플루메티아지드 그룹과 비교해 혈압강하력에서는 큰 차이가 없었음에도 불구하고 궁극적인 임상결과인 뇌졸중 빈도는 암로디핀 기반요법군에서 23%나 감소한 것이다. 전문가들은 CCB나 ACEI의 혈압 변동성 조절효과를 원인 중 하나로 지목했다. <표1>

ACCOMPLISH

ACCOMPLISH 연구는 ACEI + CCB와 ACEI + 이뇨제 병용요법의 심혈관 아웃컴을 비교한 대규모 임상연구다. 이 연구가 진행될 당시에는 고혈압 치료 시에 최적의 항고혈압제 병용선택에 대해서는 아직 명확한 컨센서스가 확립돼 있지 않은 상태였다. 연구팀은 ACEI와 디하이드로피리딘계 CCB의 병용이 ACEI와 티아지드계 이뇨제 병용에 비해 심혈관사건 위험을 보다 효과적으로 막아줄 것이라는 가설을 검증키 위해 1만명 이상의 대규모 환자를 대상으로 임상시험을 진행했다.

수축기혈압이 160mmHg를 초과해 심혈관질환·신장질환·표적장기손상의 징후가 있는 심혈관 고위험군 고혈압 환자 1만 1506명을 대상으로 ACEI 베나제프릴 + CCB 암로디핀 또는 베나제프릴 + 하이드로클로로티아지드 이뇨제 병용요법의 효과를 비교했다. 1차 종료점은 심혈관 원인의 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 협심증 원인 입원, 관상동맥재형성술의 복합빈도를 평가했다.

연구는 평균 36개월 시점에서 조기종료됐다. 관찰결과, 양 그룹의 평균혈압은 131.6/73.3mmHg 대 132.5/74.4mmHg로 차이가 없었다. 혈압목표치(<140/90mmHg) 도달률도 각각 78.5%와 81.7%로 대등했다. 반면 1차 종료점이었던 심혈관질환 유병 및 사망률은 ACEI와 CCB 병용군이 ACEI와 이뇨제군과 비교해 20% 감소한 것으로 확인됐다(9.6% 대 11.8%, hazard ratio 0.80, P<0.001). 2차 종료점이었던 심혈관 원인의 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중의 복합빈도는 ACEI와 CCB 병용군의 위험도가 21% 낮았다(hazard ratio 0.79, P=0.002).

연구팀은 “심혈관사건 위험이 높은 고혈압 환자에서 베나제프릴과 암로디핀의 병용이 베나제프릴과 티아지드 이뇨제에 비해 심혈관사건 위험을 줄이는 데 우수했다”고 밝혔다.<표2>

HIJ-CREATE

일본인을 대상으로 항고혈압제 병용요법의 심혈관사건 감소효과를 검증한 HIJ-CREATE 연구도 병용조합의 선택에 과학적 근거를 제시하고 있다. 도쿄여성의과대학 Junichi Yamaguchi 교수팀은 American Journal of Cardiology에 이 같은 연구결과를 발표, “CCB 암로디핀과 ARB 칸데살탄의 병용이 암로디핀 단독요법과 비교해 보다 우수한 심혈관사건 감소효과를 보였다”고 밝혔다.

CCB와 ARB의 병용은 고혈압 환자에서 효과적인 치료법으로 권고되고 있다. 하지만 관상동맥질환을 앓고 있는 고혈압 환자에서 이 병용조합이 궁극적으로 심혈관사건을 줄여주는지에 대해서는 아직 명확한 결론이 없는 상태였다. HIJ-CREATE 연구는 혈관조영술 상 관상동맥질환이 확인된 고혈압 환자 2049명을 대상으로 칸데살탄의 효과를 검증하는 것이 목적이었다.

연구팀은 대상환자 가운데 기저시점에서 암로디핀 치료를 받은 388명을 별도로 떼어내 하위그룹 분석을 실시했다. 암로디핀에 칸데살탄을 추가할 경우, 심혈관사건 개선에 혜택이 있는지를 검증하기 위함이었다. 4.3년(중앙값)의 관찰결과, 암로디핀과 칸데살탄 병용군의 주요심혈관사건(MACE) 위험이 암로디핀 + 비ARB 그룹과 비교해 39% 감소했다(P=0.015). 개별 심혈관사건 가운데서는 입원을 요하는 불안전형 협심증의 빈도가 52%까지 크게 줄어 월등한 효과를 나타냈다(P=0.007).

이후 발표된 HIJ-CREATE 연구에 대한 하위분석에서는 암로디핀 + 칸데살탄과 칸데살탄 + 비암로디핀 치료그룹을 비교한 결과도 발표됐다. 연구팀은 관상동맥질환이 있는 고혈압 환자들을 대상으로 칸데살탄 치료를 받는 환자들에서 암로디핀과 비암로디핀 병용요법의 효과를 비교·검증했다. 3.9년(중앙값)의 관찰결과, 칸데살탄 + 암로디핀 병용군의 주요심혈관사건 위험이 칸데살탄 + 비암로디핀 그룹과 비교해 38% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.62, P=0.025). <표3>

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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