고령사회 진입 원년
노인인구의 증가속도가 범상치 않다. 대한민국은 올해 ‘고령화사회’를 지나 ‘고령사회’에 접어들 전망이다. 65세 이상 인구가 전체 인구의 14%를 넘어선다는 것이다. 2000년 고령화사회에 들어선지 17년만이고, 예정보다 1년 앞당겨진 시점이다.

행정자치부 자료에 의하면 올해 1월 65세 이상 노인인구는 703만 1367명으로 전체 인구의 13.6%로 집계됐고, 8월 현재 국가통계포털(KOSIS)에서는 65세 이상 인구가 13.8%로 예상되고 있다. 올해 말이 되면 14%를 넘어설 것으로 집계되고 있다.

고령사회에 빠르게 접어든 것도 문제지만, 9년 후인 2026년에 65세 이상 인구비율이 20% 이상인 초고령사회로 접어들게 된다. 노인인구 증가세가 멈추지 않는 것이다. 게다가 일부 농어촌 지역은 이미 초고령사회에 해당한다. 국제연합(UN)은 2015년 통계에서 2060년이면 한국의 노인인구 비율이 세계 1위가 될 것으로 전망했다.

치매 유병률 함께 증가
보건복지부 2012년 치매 유병률 조사는 노인인구의 증가가 치매 환자 증가로 이어진다는 점을 여실히 보여준다. 65세 이상 인구 54만명이 치매 환자로 나타났다. 이후 17년마다 2배씩 증가해 2024년에는 100만명, 2041년에는 200만명을 넘어설 것으로 예상된다. 발생률로 평가하면 2014년 9.58%에서 2024년 12.26%, 2041년 12.26%, 2050년 15.06%로 증가하는 셈이다.

치매가 호발하는 연령대도 85세 이상으로 유럽과 비슷한 수준이다. 65~69세의 치매 발생률이 1.3~3.6%인데 비해 85세 이상에서는 33.9%로 3명 중 1명 수준으로 나타났다. 국제알츠하이머병기구는 2013년 세계 치매 환자수가 4400만명, 2030년에는 7600만명, 2050년에는 1억 3500만명에 이를 것으로 추산한 바 있다.

특히 한국 포함 아시아·태평양 고소득국가의 2015년 치매 유병률은 약 7%로 집계됐고, 치매 환자 증가율은 2030년까지 약 56%, 2050년까지는 115% 증가할 것으로 내다봤다.

한편 질병관리본부는 “치매 발생 원인은 다양하지만, 치매 환자의 71.3%가 알츠하이머성 치매를 앓고 있다. 알츠하이머성 치매는 초기에는 별다른 이상이 없지만, 시간이 흐르면서 판단력과 언어능력이 감퇴하는 증상을 보인다”며 국내 치매 역학 특징에 대해 요약했다. 이외 혈관성 치매는 16.9%, 루이체·파킨슨, 전두엽, 알코올성 치매는 11.8%로 집계됐다.

사회경제적 부담관리 필요
노인인구, 나아가서 치매의 증가는 사회경제적 부담으로 이어진다. 2014년 치매 진료비는 1조 6142억원으로 집계됐고, 연평균 30.7%씩 증가할 전망이다. 게다가 장기요양서비스에서도 치매 환자 비율이 54.3%에서 연평균 10%씩 증가할 것으로 보인다.

국회예산정책처의 ‘치매관리사업의 현황과 개선과제’ 보고서에 따르면 2013년 치매로 인한 통합 사회적 비용(의료비, 약제비, 간병비, 교통비, 보조용품구입비, 간접비 등)을 추산한 결과 11조 7000억원으로 나타났다. 이런 추세로 진행될 경우 2050년에는 43조 2000억원까지 증가해 GDP의 약 1.5%에 이를 것으로 예측했다. 질병관리본부는 치매 환자 10년간 1인당 진료비는 약 8000만원, 법정 본인부담금도 1600만원에 이를 것으로 전망했다.

조기치료, 치매관리의 해답
질병관리본부는 알츠하이머성 치매를 완전히 막을 수 없지만, 인지기능이 떨어지기 전에 발견하면 경과를 늦출 수 있다는 점을 강조했다. 질환의 초기와 중기에 약물요법을 시행하면 독립적으로 생활할 수 있는 시기가 연장된다는 점에 무게를 둔 것이다.

보건복지부 중앙치매센터도 치매가이드북을 통해 치매 조기발견의 중요성을 강조하고 있다. 치매는 다양한 원인을 통해 발생하지만 100명 중 5~10명은 뇌종양, 중증 우울증, 갑상선질환, 약물부작용, 영양문제 등이 원인이기 때문에 조기에 발견해 치료하면 회복할 수 있다고 강조하고 있다.

이와 함께 지속적인 치료에도 무게를 두고 있다. 아직 완치 가능한 치료제가 없는 상황에서 지속적인 치료를 통한 치매 환자의 독립성 유지기간 연장은 중요한 부분이다. 그리고 이는 치매치료에 소요되는 경제적 부담 경감으로도 이어진다.

건강보험 보장성 강화대책
정책적인 지원도 모이고 있다. 보건복지부는 최근 ‘건강보험 보장성 강화대책’ 을 발표, 2017년부터 2022년까지 30.6조원을 투입해 미용과 성형 등 일부 분야를 제외하고 의학적 비급여를 건강보험에서 보장한다고 밝혔다. 이른바 ‘비급여의 전면 급여화’다.

여기에는 노인, 아동, 여성, 장애인 등 취약계층에 대한 의료비 부분을 건강보험에 편입시켜 진료비 중 본인 부담률을 획기적으로 낮춘다는 부분도 포함돼 있다. 치매 환자의 경우 본인 부담률을 기존 20~60%에서 10%로 인하한다. 또 치매 의심단계인 경도인지장애에서는 올해는 신경인지기능검사, 내년에는 MRI를 급여화 할 예정이다.

7개 위험인자
보건사회연구원은 국민건강보험 노인 코호트 자료(2002~2013년)에서 치매 유병률을 분석한 연구를 발표한 바 있다. 치매 환자에는 알츠하이머병의 치매(F00), 혈관성 치매(F01), 기타 질환 치매(F02), 상세불명 치매(F03), 알츠하이머병(G30)이 포함됐다.

분석결과 2002년 60세 이상 노인 코호트의 치매 유병률은 0.52%였지만, 2013년에는 10.70%로 증가했다. 특히 연령에 따라 증가하는 경향을 보였는데 80~84세에서는 1.42%에서 15.80%, 85세 이상에서는 1.32%에서 24.41%로 증가했다.

치매 환자들이 이환하고 있는 복합 만성질환을 분석한 결과 다양한 만성질환과 연관성이 나타났는데, 고혈압＞위염＞만성요통＞ 알레르기＞관절증＞당뇨병＞뇌졸중＞우울증＞천식·만성폐쇄성폐질환＞불면증 순으로 나타났다. 이외로는 고도시력감퇴, 죽상동맥경화증/말초동맥질환, 지질대사장애, 류마티스관절염, 어지럼증, 골다공증, 불안, 만성허혈성심질환 등이 연관성을 보였다.

치매 환자의 평균 사망연령은 84.02세, 비치매환자는 81.39세로 치매환자에서 연령이 높았다. 단 사망원인은 치매보다는 질환 또는 사고의 비중이 훨씬 높았다. 사인분석 결과 순환기질환은 26.55%, 호흡기질환은 14.54%, 신경계질환은 11.85%, 악성신생물은 11.35%로 나타났다. 참고로 비치매 환자의 주요 사인은 악성신생물 29.14%, 순환기질환 24.76%, 호흡기질환 10.22%로 나타났다.

이와 함께 치매의 주요 위험인자로는 중학교 졸업 이하의 교육수준, 65세 미만 시기의 비만(BMI 25kg/㎡ 이상), 65세 미만 시기 고혈압, 신체비활동, 흡연, 당뇨병(20세 이상 유병률), 우울증(PHQ-9 척도 27점 중 10점 이상)으로 나타났다. 각 위험인자 별 위험도(relative risk)는 각각 59%, 60%, 61%, 82%, 59%, 46%, 65%였다.

역으로 치매 위험인자에 영향을 받은 치매 유병률을 평가했을 때 낮은 교육수준은 25.57%, 65세 미만 비만은 31.45%, 65세 미만 고혈압은 8.01%, 신체비활동은 49.2%, 흡연은 21.57%, 당뇨병은 5.49%, 우울증은 5.88%로  나타났다.

연구팀은 “일반적인 건강 위험요인일 수 있는 신체비활동, 비만, 흡연, 고혈압, 우울증, 당뇨병 등이 위험요인으로 나타난만큼 전반적인 건강증진과 예방강화를 통해 치매 예방을 기대할 수 있다”고 제언했다.

치매 조기치료 시행 강조
AAIC 2017, 새로운 치료전략 연구들 선보여

치매치료 전략
치매를 완치할 수 있는 치료전략이 아직 제시되지 않은 가운데 전문가들은 조기에 치매를 관리해야 인지기능 감소 속도를 완화시킬 수 있다고 강조한다. 역으로 보면 인지기능 개선에 적용할 수 있는 약물은 있다는 것인데 보건복지부 지정 노인성치매임상연구센터는 현재 적용가능한 약물로 아세틸콜린분해효소억제제(ACEI), NMDA 수용체 길항제를 꼽았다. 미국알츠하이머병협회(Alzheimer?s Association)도 올해 3월 업데이트한 미국식품의약국(FDA) 승인 알츠하이머병 치료약물 목록에서 동일한 약물을 제시했다.

ACEI
ACEI는 치매로 인해 저하된 시냅스 간극의 아세틸콜린 농도를 증가시켜 환자의 인지기능을 향상시키는 기전이다. 아세틸콜린의 분비량 감소로 인한 기억력 감소, 사고력 저하, 판단기능 저하 등 인지기능을 보완한다.

궁극적으로 알츠하이머병의 진행을 막거나 진행상태를 역전할 수는 없지만, 진행 경과를 6개월~2년 늦출 수 있다. 오심, 구토, 설사, 두통 등 부작용이 보고되고 있지만 대부분 일시적이고, 경증으로 나타난다.

해당 계열 약물로는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민이 있다. 도네페질은 경증, 중등증은 물론 말기 알츠하이머병에도 효과가 있는 것으로 나타났다. 리바스티그민, 갈란타민은  알츠하이머병 초·중기에 효과를 기대할 수 있다.

NMDA 수용체 길항제
NMDA 수용체 길항제는 글루타메이트(glu­tamate)와 결합하는 NMDA 수용체를 억제하는 기전이다. 글루타메이트가 과도하게 활성화되면 학습 및 기억능력이 저하된다. 해당 약물로는 메만틴이 있다. 유럽과 미국 등 연구에서 중등도~중증 알츠하이머병 환자에서 효과를 입증했다. 관련 임상시험에서는 소폭이지만 통계적으로 유의한 정신건강기능, 일상활동 수행기능 점수 개선을 보였다. 하지만 베이스라인에서 인지기능점수가 낮은 환자에서는 일상활동 기능 혹은 전반적인 기능평가에서 혜택을 보이지 못했다. 부작용으로는 두통, 변비, 어지럼증, 착란 등이 보고됐다.

도네페질 + 메만틴
도네페질과 메만틴 복합제도 FDA의 승인을 받았다. 중등도~중증 알츠하이머병 치료에 승인을 받았고, 인지기능 및 전반적인 정신건강기능 개선에 효과를 기대하고 있다. 게다가 일시적이지만 증상의 악화도 둔화시킬 수 있을 것으로 전망하고 있다.

단 아직까지 알츠하이머병의 진행을 예방하거나 둔화시켰다는 근거는 없다. 부작용으로는 마취 상태의 근육문제, 심질환 환자의 심박문제, 위산 증가(아스피린. NSAID 복용환자 중심), 오심, 구토, 기절, 폐질환의 악화 등이 보고됐다.

콜린 알포세레이트
국내에서는 콜린 알포세레이트도 인지기능 개선 치료전략으로 널리 사용되고 있다. 국내 콜린알포세레이트 시장이 지속적으로 성장세를 보이고 있다는 통계는 콜린 알포세레이트의 영향력을 대변한다.

콜린 알포세레이트는 체내에서 콜린과 글리세로포스페이트로 분리돼 각각 뇌신경손상으로 저하된 신경전달기능 정상화, 손상된 신경세포기능 정상화의 역할을 한다.

주요 근거인 ASCOMALVA 연구에서는 경증~중등도 알츠하이머병 환자에게 도네페질과 병용했을 때 MMSE, ADAS-Cog로 평가한 결과 인지기능 악화속도를 늦추고 개선까지 시킨 것으로 나타났다.

게다가 국내에서 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군, 감정 및 행동변화, 노인성 가성 우울증에 승인됐기 때문에 일각에서는 치매와 우울증 진단이 모호한 환자에게 치료를 시도해볼 수 있다는 점도 강점으로 꼽고 있다.

정신건강질환 ·행동증상 치료
노인성치매임상연구센터에서는 인지기능장애와 함께 정신건강질환도 함께 관리해야 한다고 강조하고 있다. 정신건강질환이나 행동증상이 치매를 악화시키고 보호자의 부담을 높일 수 있기 때문이다.

환자의 증상을 평가해 적절한 약물을 선택하고, 적은 용량으로 투여를 시작해 효과를 확인할 수 있을 때까지 천천히 증량하는 것이 원칙이다. 적용가능한 정신건강질환 약물로는 항정신병약물, 항우울제, 항불안제, 항경련제를 제시했다.  

항정신병약물은 망상, 환각, 중증의 초조함, 공격성을 보이는 환자에게 투여를 고려한다. 정형 항정신병 약물로는 할로페리돌, 클로로프로마진이 있고, 비정형 항정신병약물로는 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 클로자핀이 있다. 추체외로증상, 졸림, 변비 등이 유해사건으로 나타나고 장기간 투여시에는 근육의 지연성 운동장애도 나타날 수 있다.

항우울제는 우울증상을 비롯 초조함 및 불안장애, 불면증이 있을 경우 투여한다. 삼환계항우울제보다는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 우선 권고되고, 두 가지 이상의 기전을 통해 우울증을 조절하는 전략을 고려해야 한다.

항불안제의 경우 불안장애, 수면장애, 공격성 조절을 위해 투여할 수 있고 벤조디아제핀이 대표적인 약물이다. 단 벤조디아제핀계 약물에 의존성이 생기기 쉽기 때문에 가능한 일시적으로 투여하고, 장기간 투여가 필요한 경우 다른 항정신병약물로 교체할 것을 권고했다. 한편 조증상태에는 항경련 약물을 사용할 수 있다고 부연했다.

치료전략 업데이트
기존 치료전략들이 인지기능 악화 예방에 어느 정도 효과는 보이지만 한계가 분명한 가운데 새로운 치료전략에 대한 요구는 늘 존재해 왔다. 지난 7월 영국에서 열린 알츠하이머병협회국제학술대회(AAIC 2017)에서도 새로운 치매 치료전략의 가능성을 제시한 다수의 연구가 선보였다.

피타바스타틴, 이상지질혈증 동반 경증 알츠하이머병에 일부 효과
이상지질혈증은 알츠하이머병을 포함한 치매의 주요 위험인자다. 그런만큼 치매예방을 위해 지질수치의 정상화가 권고된다. 지질 관리를 위한 주요 전략은 스타틴이 자리잡은 가운데 일본 후쿠이대학 Tadanori Hamano 교수팀의 연구에서는 이상지질혈 등을 동반한 알츠하이머병 환자의 인지기능 악화 예방에 대한 스타틴의 효과를 평가했다.

Hamano 교수는 “타우병증(tauopathy)의 세포배양을 활용한 Rho-ROCK 억제 타오 단백에서 피타바스타틴이 인산화(phos­phorylation) 수치를 감소시킨 것으로 나타난 바 있다”며 인지기능에 대한 피타바스타틴의 긍정적인 영향을 전제했다.

이 연구에서는 이상지지혈증과 경증 알츠하이머병을 동반한 15명에게 26주간 피타바스타틴 1일 1~2mg을 투여했다. 투여 전후의 인지기능은 MMSE, ADAS-J Cog로 평가했다. 또 ELISA를 활용한 뇌척수액 분석을 통해 인산화 타우(PT 181) 수치도 평가했다.

우선 모든 환자에서 유해사건은 나타나지 않아 안전성은 확보했고, LDL 콜레스테롤 수치도 유의하게 감소했다. 하지만 MMSE 점수는 베이스라인 23.3 ± 3.4점에서 24.2 ± 4.1점으로 변화해 유의한 차이를 보이지 못했다. ADAS-J Cog 점수는 평균 12.4 ± 5.3점에서 10.2 ± 3.7점으로 개선됐지만, 통계적 유의성은 없었다. 또 PT 181에도 유의한 차이를 보이지 못했다.

그럼에도 연구팀은 “연구에서 일부 인지기능에 대한 긍정적인 신호를 보였다”며 “확장된 이중맹검 연구를 통해 확인할 필요가 있다”고 정리했다.

도네페질 + 인테피리딘, 경증 알츠하이머병에서 효과
5HT6 길항제로 알츠하이머병과 루이체치매 치료제로 개발 중인 인테피리딘(inte­piridine)이 도네페질과의 병용전략 효과를 입증했다. 인테피리딘은 21개 임상시험, 2000여명을 대상으로 효과 및 안전성을 평가한 바 있는데 이중 경증~중등증 알츠하이머병을 이환한 684명을 대상으로 48주 도네페질과 인테피리딘(35mg)을 병용해 투여한 평가한 결과 도네페질 단독요법 대비 ADAS-Cog, ADCS-ADL에서 유의한 혜택을 입증한 바 있다. 이번 연구에서는 48주 투약기간 동안 인지기능 감소 정도를 분석했다.

대상 환자들은 안정적으로 도네페질을 투여받고 있었고, 환자들을 이중맹검 무작위를 통해 인테피리딘군과 위약군으로 분류했다.  베이스라인 대비 ADAS-Cog 11 척도로 악화정도를 비교한 결과 인테피리딘 병용군은 1.8점, 도네페질 단독군에서는 3.45점으로 도네페질 + 인테피리딘 전략이 인지기능 감소를 유의하게 예방한 것으로 나타났다(P=0.024). 추가적으로 분석한 결과 병용군은 도네페질 단독군 대비 47.7%가 인지기능 감소완화를 경험한 것으로 보고됐다.

BACE 억제제, CNP520 안전성 관문 통과
BACE 억제제 CNP520은 내인성과 안전성을 인정받았다. CNP520은 무증상 알츠하이며벙을 타깃으로 한 약물로 이번 학술대회에서는 3개월 투여를 통한 용량설정, 내인성, 안전성에 대한 결과가 발표됐다.

이 연구는 2상a 임상으로 60세 이상 건강한 성인들을 대상으로 했다. 환자군은 CNP520 2mg, 10mg, 35mg, 85mg, 위약군으로 분류했다. 안전성은 임상적 유해사건, 연구소 검사결과, 바이탈 사인, 심전도, 인지기능검사, 안과검사, 피부학 검사 등을 진행했다.

분석결과 CNP520은 전 연령에서 안전하고 내인성이 좋은 것으로 나타났다. 단 위약대비 피부, 피하 조직장애는 발생률이 높았고, 용량에 따른 증가 여부는 확인되지 않았다. 피부, 피하조직장에서 가장 많이 나타난 증상은 소양감이었고 대부분 경증이었고 일시적으로 나타났다.

가장 중요한 뇌척수액의 아밀로이드 베타(CSF Aβ) 농도는 용량에 따라 최고 91%까지 감소했고, 3개월 후에도 안정적인 수준으로 나타났다. 약물역동학은 혈장 노출 용량에 따라 영향을 받았고, 평균적인 반감기는 150시간으로 나타났다.

솔라네주맙, 경증 환자에서도 안전성 확보
인체 단일클론항체인 솔라네주맙(solane­zumab)은 수용성 아밀로이드 베타 펩타이드에 결합해 알츠하이머병을 치료하는 기전이다. 솔라네주맙의 주요임상은 EXPEDITION 시리즈다.

EXPEDITION 시리즈는 모두 3상임상으로 18개월간 위약 대비 솔라네주맙 400mg 정맥투여 4주전략의 효과 및 안전성을 평가했다. EXPEDITION , EXPEDITION 2는 경증~중등증 환자를 대상으로, EX­PEDITION 3 연구는 경증 환자를 대상으로 했다.

이번 학술대회에서는 경증 환자를 대상으로 한 EXPEDITION 3를 중심으로 연구기간 중 발생한 유해사건을 분석, 안전성을 확인하고자 했다. EXPEDITION 3 연구에는 55-91세 환자 2129명이 포함돼 있었다. EXPEDITION, EXPEDTION 2 연구를 종합한 대상 환자는 55~94세의 3435명이었다.

분석결과 EXPEDITION 3 연구 대상자들은 다른 임상시험 대상자 대비 유해사건에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 또 아밀로이드 관련 영상의학적 비정상 소견, ARIA-부종/유출, 항솔라네주맙 항체발현률도 차이가 없었다.

추가적으로 위약과 중증 유해사건 발생을 비교했을 때 EXPEDITION · EXPEDITION 2 종합군에서는 솔라네주맙이 대동맥류 발생률을 높였지만, EXPEDITION 3 연구에서는 증가가 없었다. 한편 위약군에서는 발작, 뇌혈관사건, 저나트륨혈증, 패혈증 발생률이 높았다.

연구팀은 “경증 알츠하이머병 환자에서도 경증~중등증 환자와 동일한 안전성이 확인됐고, 새롭게 나타난 안전성 문제도 없었다. 또 심혈관사건 발생도 증가하지 않았다”며 안전성에 무게를 뒀다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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