노인 당뇨병의 치료에 있어 최우선적으로 고려돼야 할 사항은 공격적인 치료에 따른 저혈당증 위험을 줄이는 것이다. 노인 환자는 저혈당증 위험에 매우 취약하므로, 부작용 위험을 줄인 상태에서 안전하게 혈당을 조절하는 것이 무엇보다 중요하다. 따라서 고령층 제2형 당뇨병의 약물치료 시에는 유효성과 더불어 안전성이 핵심인자로 등장한다. 최근 노인 당뇨병 환자를 대상으로 혈당강하제의 유효성과 안전성을 검증한 연구들이 연이어 발표되는 것도 이러한 이유에서 기인한다.

DPP-4 억제제
인크레틴 기반요법인 DPP-4 억제제 계열이 노인 당뇨병 환자에서 고려돼야 할 저혈당증 등 다양한 위험요인을 극복하고 혈당조절 혜택은 극대화시킬 수 있는 안전한 치료전략으로 인식되고 있다. DPP-4 억제제는 기본적으로 우수한 A1C 강하효과를 제공하기 때문에 혈당조절 측면에서 여타 제제에 필적한다. 여기에 당뇨병 환자의 베타세포 기능을 보호·개선하는 고유의 효능이 있다. 따라서 체내 혈당량의 높고 낮음에 따른 인슐린 분비의 조절이 가능해진다.

이를 ‘Glucose Dependent Insulin Response’라 하는데, DPP-4 억제제 치료 시에 저혈당증 위험을 극복할 수 있는 것도 이 때문이다. 환자들은 저혈당증과 체중증가 위험에 큰 부담을 느끼는데, DPP-4 억제제 치료를 통해 이들 두 가지 요인을 모두 피할 수 있다.

시타글립틴
미국 알버트아인슈타인의대의 Nir Barzilai 교수팀이 발표한 ‘노인 제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴의 효과와 내약성’에 관한 연구에 따르면, 65세 이상 고령의 제2형 당뇨병 환자들을 시타글립틴 단독요법으로 치료한 결과 위약군에 비해 혈당조절 효과가 우수했다. 특히 시타글립틴은 노인 당뇨병 치료의 위험요인인 저혈당증을 유발하지 않고 신속하게 혈당을 감소시키는 것으로 보고됐다.

Barzilai 교수팀은 시타글립틴을 통해 노인 제2형 당뇨병 환자의 혈당을 안전하게 조절할 수 있는지 검증키 위해 미국내 52개 의료기관에서 무작위·위약 대조군·이중맹검 임상연구를 진행했다. 환자들을 시타글립틴 단독요법 또는 위약군으로 무작위 배정해 기저시점으로부터의 A1C, 식후혈당(2-h PMG), 공복혈당(FPG), 평균혈당 변화를 평가했다.

그 결과 치료 24주시점에서 시타글립틴은 위약군에 비해 A1C, 2-h PMG, FPG 모두를 유의하게 감소시켰다. 시타글립틴의 A1C 조절효과는 기저시점의 A1C 수치에 따라 분류된 3개 하위그룹(＜8.0%, ≥8.0%~＜9.0%, ≥9.0%) 모두에서 일관되게 나타났다.

또한 시타글립틴은 신속한 혈당조절 효과를 보였다. 치료 3일시점에서 시타글립틴군의 평균혈당이 위약군에 비해 20.4mg/dL 유의하게 감소한 것. 치료 7일시점에서는 시타글립틴군의 평균혈당이 위약군에 비해 23.5mg/dL 감소하면서 역시 유의한 차이를 보였다.

시타글립틴은 이외에도 베타세포 기능의 마커(HOMA-β, proinsulin-to-insulin ratio)까지 위약군에 비해 유의하게 개선했다. 시타글립틴의 차별화 기전에 의한 베타세포 기능개선 효과가 확인된 것이다.

시타글립틴과 위약군의 부작용 빈도는 46.1%와 52.9%, 중증 부작용은 6.9%와 13.5%로 시타글립틴군이 낮은 경향을 보이며 우수한 내약성을 검증받았다. 연구팀은 최종적으로 “노인 제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴 단독요법의 24주치료를 통해 혈당을 신속하고 지속적으로 조절할 수 있었고, 저혈당증과 체중증가도 없었다”고 설명했다.

리나글립틴
여타 항당뇨병제로 혈당조절이 충분치 않은 노인 당뇨병 환자에서 리나글립틴을 추가적으로 투여해 안전하고 우수한 혜택을 확보할 수 있다는 연구결과도 발표됐다. 리나글립틴은 DPP-4 억제제 중에서도 신장경로를 거치지 않는 대사기전으로 신장기능장애에 거의 영향을 받지 않아 안전성 확보가 핵심인 노인 당뇨병 환자의 주요한 약물선택으로 기대를 모았는데, 이번 연구에서 이러한 혜택이 모두 입증됐다.

영국 버밍햄대학의 Anthony H. Bar­nett 교수팀은 여타 혈당강하제 치료로 혈당이 충분히 조절되지 않는 노인 제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴을 추가투여할 경우의 혈당조절 효과와 안전성 및 내약성을 검증코자 3상 임상연구를 진행했다. 환자들의 평균연령은 74.9세였으며 메트포르민, 설포닐우레아, 기저인슐린 또는 이들 약물의 병용치료를 받고 있었으나 기저시점의 A1C가 평균 7.8%로 좀 더 적극적인 치료가 필요한 상황이었다. 연구팀은 이 환자들을 리나글립틴 5mg 또는 위약군으로 무작위 배정해 24주간 치료·관찰을 실시하고 A1C의 변화를 평가했다.

24주시점에서 리나글립틴을 투여한 환자들의 A1C는 위약군에 비해 0.64% 더 감소하며 추가적인 혜택을 보였다. 특히 이러한 혜택은 연령, 당뇨병 이환기간, 신장기능장애에 따라 분류된 하위그룹 전반에서 일관되게 나타났다. 75세 미만과 이상 환자에서 리나글립틴 치료군은 위약 대비 A1C를 각각 0.58%(P＜0.0001), 0.73%(P＜0.0001) 더 감소시켰다. 당뇨병 이환기간 1~5년(-0.77%, P=0.0042), 5~10년(-0.50%, P=0.0005), 10년 이상(-0.73%, P＜0.0001) 하위그룹에서도 마찬가지였다.

정상 신장기능(-0.39%, P=0.0397), 경증 신장기능장애(-0.74%, P＜0.0001), 중등도 신장기능장애(-0.64%, P=0.0001), 중증 신장기능장애(-0.73%, P=0.3262) 하위그룹에서도 전반적으로 유의한 혈당조절 효과를 나타내며 리나글립틴이 신장기능장애에 영향을 받지 않는다는 것을 보여줬다.

노인 당뇨병 환자에게 투여된 리나글립틴은 안전성과 내약성 측면에서도 합격점을 받았다. 전반적인 부작용 빈도가 리나글립틴과 위약군에서 거의 차이를 보이지 않았다. 노인 당뇨병 환자의 약물치료 시에 가장 우려대상인 저혈당증은 양 그룹에서 24.1% 대 16.5%로 발생했으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 연구팀은 두 그룹 모두에서 저혈당증이 발생한 것에 대해 “환자들이 여타 혈당강하제 치료를 같이 받고 있었다는 점을 고려해야 한다”고 밝혔다.

빌다글립틴
노인 당뇨병 환자의 맞춤치료 가능성도 제시됐다. 노인 제2형 당뇨병 환자들에게 임상특성에 근거한 개별화된 혈당 목표치를 설정하고 빌다글립틴으로 치료한 결과 위약군 대비 2배 가량 높은 치료성과를 거둘 수 있었다.

연구를 주도한 영국 엑시터의대의 W David Strain 교수는 “이번 결과가 (노인 제2형 당뇨병 환자에게 개별화된 혈당 목표치 설정과 달성을 주문하는) 가이드라인의 권고안을 지지하고 있다”며 “빌다글립틴을 통해 어떠한 내약성의 문제도 없이 개별화된 혈당 목표치를 달성할 수 있었다”고 밝혔다. INTERVAL 연구팀은 독특한 유병특성을 나타내는 노인 환자들에서 기저시점의 A1C, 동반질환, 노쇠함 상태 등에 기초해 적절한 혈당 목표치를 따로 설정해 빌다글립틴과 위약의 치료효과를 비교·검증했다.

빌다글립틴군의 개별 목표치 달성률은 52.6%로 위약군에 비해 2배 가까이 높았다. A1C의 변화 역시 기저시점 7.9%에서 종료시점까지 -0.9%의 감소를 보였으며, 위약과 비교해 -0.6% 더 줄여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 빌다글립틴은 공복혈당(FPG)에서도 위약군에 비해 -0.9mmol/L 더 감소시키며 의미 있는 차이를 보였다.

SGLT-2 억제제, 이프라글리플로진
SGLT-2 억제제를 통해 노인 당뇨병 환자의 혈당을 안전하고 강력하게 조절할 수 있다는 연구결과도 나왔다. 세종병원 내분비내과의 김종화 과장은 지난해 열린 대한당뇨병학회 국제당뇨병·대사질환학술대회(ICDM 2016)에서 STELLA-ELDER 연구결과를 발표, “일본의 65세 이상 노인 당뇨병 환자를 대상으로, SGLT-2 억제제 이프라글리플로진의 유효성과 안전성을 확인할 수 있었다”고 밝혔다. STELLA-ELDER는 노인 당뇨병 환자에서 이프라글리플로진의 안전성을 검증한 시판후조사(post-marketing surveillance) 연구다. 환자들은 이프라글리플로진 발매 후 3개월 동안 처방을 받았고, 2015년까지 약물유해반응과 치료효과 등에 대한 조사가 이뤄졌다.

전반적인 약물유해반응은 16.91%로 승인 당시의 32.89%에 비해 낮은 빈도를 나타냈다. 중증 유해반응은 1.49%에 그쳤다. 저혈당증과 중증 저혈당증은 각각 0.68%와 0.02%로 승인 당시의 1.8%보다 낮았다. 김종화 과장은 “전체 유해반응을 비롯해 저혈당증, 요로감염, 피부 합병증 등 대부분의 이상반응이 회복되거나 개선됐다”고 설명했다. 유효성과 관련해서는 12개월 시점에서 A1C(-0.68%), 공복혈당(-28.1mg/dL), BMI(-1.14kg/m²), 수축기혈압(-3.7mmHg) 등에서 혜택이 확인됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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