“NOAC(new oral anticoagulants, 신규 경구용 항응고제)의 시대가 도래하고 있다.” 대한심장학회 추계학술대회 강연에 나선 한 연자는 심혈관질환 예방을 위한 항혈전치료 전략과 관련해 이와 같이 단언했다. NOAC이 포스트와파린 시대를 넘어서, 심혈관질환 예방 목적 항혈전치료의 전면에 항혈소판제와 대등하게 설 것이라는 전망이다. 정맥혈전색전증(VTE, venous thromboembolism), 그리고 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 분야에서 포스트와파린 시대를 열었던 NOAC이 동맥혈전색전증(ATE, arterial thromboembolism)과 관상동맥질환 영역에서까지 가능성을 인정받으며 항혈소판제와 병용치료제로서 세 확장을 시도하고 있는 것.

▲포스트와파린 소임 다해
대표적 NOAC 제제인 리바록사반을 예로 들면 △슬관절 및 고관절 전치환술 이후 정맥혈전색전증 예방 △심재성 정맥혈전증(DVT, deep venous thrombosis) 치료 및 재발방지 △폐색전증 치료 및 재발위험 감소 △비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 △급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 죽상동맥혈전성 사건의 예방 등에서 유효성과 안전성을 검증받았다. 이들 영역에서 경구용 항응고제 와파린을 대체할 수 있는 신규 치료전략으로 등장해 이미 임무를 완수하고 포스트와파린 시대의 소임을 다했다는 평가다. 리얼월드 등록연구인 GLORIA-AF의 경우를 보면, 유럽과 북미 지역에서는 NOAC의 처방량이 VKA(vitamin K antagonist, 와파린)를 넘어선 것으로 나타난다.

▲새로운 도전
NOAC은 여기서 안주하지 않고 관상동맥질환 환자의 심혈관질환 예방을 위해 항혈소판제와 병용해 사용할 수 있도록 적응증 확대를 기획해 왔다. 우선 NOAC은 심방세동을 동반한 관상동맥질환(PCI 예정) 환자의 항혈전치료와 관련해 와파린과 아스피린을 밀어내고 있다.
심방세동 또는 인공판막 치환술로 인해 경구 항응고제 치료를 받고 있는 환자가 관상동맥사건 때문에 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받아야 하는 경우, 임상의들은 난제에 직면하게 된다. 경구용 항응고제 + 이중항혈소판요법(DAPT)으로 불리는 3제요법을 적용해야 하는데 출혈위험을 고려치 않을 수 없기 때문이다. 이 경우 와파린에 아스피린 + P2Y12 억제제(DAPT)를 병용해 치료하도록 권고돼 왔다. 하지만 NOAC의 출현 이후로는 출혈위험을 줄이기 위해 와파린 대신 NOAC을, DAPT 대신 P2Y12 억제제 단독을 처방하는 2제병용(NOAC + P2Y12 억제제) 전략이 임상적용 가능성을 시험받았다.

▲PIONEER-AF PCI
가장 대표적인 예가 바로 PIONEER-AF PCI 연구다. 관상동맥질환으로 인해 PCI를 받는 심방세동 환자에서 항혈전치료 조합을 어떻게 가져가야 출혈위험을 낮춘 상태에서 유효성을 확보할 수 있는지를 검증한 사례다. △리바록사반(15mg 1일 1회) + P2Y12 억제제 △리바록사반(2.5mg 1일 2회) + 아스피린 + P2Y12 억제제 △와파린 + 아스피린 + P2Y12 억제제 그룹으로 나눠 치료·관찰한 결과, 출혈위험은 △16.8% △18.0% △26.7% 순으로 리바록사반 병용치료군의 상대위험도가 와파린 병용치료군에 비해 낮았다.

와파린 병용치료군 대비 리바록사반 + P2Y12 억제제군의 출혈 상대위험도는 41% 유의하게 낮았다(P=0.001). 리바록사반 + 아스피린 + P2Y12 억제제군은 와파린군 대비 위험도가 37% 감소했다(P＜0.001). 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중의 복합빈도는 6.5%, 5.6, 6.0%로 유의한 차이가 없었다.

▲관상동맥질환
한편 NOAC 가운데서는 리바록사반이 관상동맥질환 환자의 심혈관사건 2차예방에 가장 먼저 도전장을 내밀었다. 일반적으로 유속이 빠른 동맥 부위의 혈전색전증을 막는데는 혈소판 응집을 억제하는 항혈소판제가, 상대적으로 유속이 느린 정맥 병변의 정맥혈전색전증을 차단하는데는 트롬빈 생성을 억제하는 항응고제가 사용돼 왔다.

따라서 관상동맥질환 환자의 심혈관사건 2차예방을 위한 항혈전치료에는 항혈소판제 단독 또는 병용요법이 표준으로 사용돼 왔다. 하지만 이마저도 관상동맥질환, 특히 급성관상동맥증후군(ACS) 환자의 재발위험을 완벽히 막아내기 힘들다는 견해로 인해 좀 더 강력한 항혈전요법이 요구돼 왔다.

때문에 혈소판 응집을 억제하는 항혈소판요법과 트롬빈 생성을 억제하는 항응고요법을 동시에 적용하는 이중경로(dual pathway) 차단전략의 중요성이 부각돼 왔다. 트롬빈이 혈소판 응집을 촉진하는 특성도 갖고 있기 때문에 항응고제 치료를 추가해 치료효과를 더 강화하겠다는 심산이다. 단 출혈위험을 증가시키지 않는 상태에서 심혈관사건 위험을 얼마나 더 줄일 수 있느냐가 관건이다.

▲COMPASS
최근 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2017)에서 발표된 COMPASS 연구에 따르면, 관상동맥질환·말초동맥질환의 안정형 죽동맥경화성 혈관질환 환자들을 대상으로 리바록사반 단독·병용과 아스피린 단독요법을 비교한 결과 리바록사반·아스피린 병용요법의 심혈관사건 상대위험도가 아스피린 단독 대비 유의하게 감소했다. 특히 연구팀은 리바록사반 병용군에서 사망률이 유의하게 줄었다는 데 주목, 출혈위험이 상대적으로 높았지만 사망·장애와 연계되는 치명적 출혈 및 뇌출혈 위험은 증가하지 않았다는 점을 들어 위험 대비 순혜택(net clinical benefits)이 우수했다고 설명했다.

연구는 관상동맥질환과 말초동맥질환을 포함하는 안정형 죽상동맥경화성 혈관질환(stable atherosclerotic vascular) 환자들을 대상으로 했다. 현재 국내외 가이드라인에서는 안정형 혈관질환 환자의 심혈관사건 2차예방을 위한 항혈전치료 전략으로 항혈소판제 단독요법을 권고하고 있다.

이번 연구에서는 이들 환자를 △리바록사반 2.5mg 1일 2회 + 아스피린 100mg 1일 1회(병용요법군) △리바록사반 5mg 1일 2회(리바록사반군) △아스피린 100mg 1일 1회(아스피린군)으로 무작위 배정해 치료결과를 관찰했다. 1차 종료점은 심혈관 원인 사망, 뇌졸중, 심근경색증의 복합빈도를 평가했다. 아울러 안전성과 관련해 출혈위험을 분석했다.

▲사망률 유의하게 감소
1차 종료점 발생빈도는 병용요법군이 4.1% 대 아스피린 단독군 5.4%로 리바록사반 병용군의 상대위험도가 24%(hazard ratio 0.76, P＜0.001) 감소했다. 특히 전체 사망률은 양 그룹이 각각 3.4% 대 4.1%로 18%(hazard ratio 0.82, P=0.01)의 상대위험도 감소를 나타내면서 리바록사반 병용요법의 임상혜택을 입증했다. 허혈성 뇌졸중·심근경색증·급성 사지허혈·심혈관 원인 사망을 포함하는 2차 종료점 위험도 역시 리바록사반 병용군에서 26%(hazard ratio 0.74, P＜0.001)의 유의한 감소가 관찰됐다.

다만 출혈위험은 리바록사반 병용군에서 아스피린 단독 대비 높은 수치(주요출혈 hazard ratio 1.70, P＜0.001)를 나타낸 가운데, 사망이나 장애의 원인이 될 수 있는 치명적 출혈(1.49, P=0.32)과 뇌출혈(1.16, P=0.60) 위험은 유의한 차이가 없었다. 연구팀은 이와 관련해 “대부분 출혈이 심각하지 않았고, 출혈위험이 증가했어도 사망률이 18% 감소한 점을 고려했을 때 리바록사반 병용요법의 위험 대비 혜택이 명백하다”고 설명했다. 심혈관 원인 사망, 뇌졸중, 심근경색증, 치명적 출혈, 증상성 출혈의 복합빈도를 관찰분석한 결과 아스피린 단독 대비 리바록사반 병용군의 상대위험도가 20%(hazard ratio 0.80, P＜0.001) 유의하게 낮아 순혜택이 우수했다는 것이다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>