당뇨병은 대표적인 심혈관질환 위험인자로 꼽힌다. 따라서 당뇨병도 심혈관질환 예방차원에서 관리해야 한다는데 중지가 모이고 있다. 스타틴은 심혈관질환(CVD) 예방 및 치료의 핵심으로 제시되고 있지만, 당뇨병 위험증가가 지속적으로 발목을 잡고 있다. 최근 개최된 국제당뇨병·대사질환학술대회(ICDM)에서도 이 내용이 강조됐다.

심혈관질환 고위험군에서 스타틴 전략에 대한 발표를 진행한 영국 임페리얼대학 Kausik Kumar Ray 교수는 “스타틴의 심혈관질환 예방·치료 효과는 명확하지만, 반대로 당뇨병 위험도 일관되게 나타나고 있다”고 설명했다. 단 “피타바스타틴은 다른 스타틴과 다르게 당뇨병 발생 위험징후가 없는 것으로 나타났고, 유럽의약국(EMA)을 비롯한 다국가 정부당국에서 이를 확인받았다”며 스타틴 별 차이점을 강조했다.

▲LDL 콜레스테롤 이론
Ray 교수는 스타틴에 대한 내용을 다루기에 앞서 심혈관질환 예방·치료에 LDL 콜레스테롤 강하가 핵심이라는 점을 강조했다. 그는 “유럽동맥경화학회(EAS) 2011년 가이드라인에서는 심혈관질환, 당뇨병, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에게 LDL 콜레스테롤 1.8mmol/L미만 또는 50% 이상의 강하를 권고했다. 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA) 2013년 가이드라인에서도 LDL 콜레스테롤 강하전략을 우선적으로 제시했고 스타틴을 유효한 전략으로 권고했다”며 스타틴을 통한 LDL 콜레스테롤 강하전략에 의료계의 중지가 모였다고 전제했다.

LDL 콜레스테롤 강하에 따른 심혈관 혜택의 주요 근거로는 CTT 연구를 꼽았다. CTT 연구(Lancet. 2005)에서는 스타틴이 대조군 대비 주요 관상동맥사건 위험을 23% 감소시키는 것으로 나타났다. 환자의 베이스라인을 기준으로 총콜레스테롤(5.2mmol/L 이하, 5.2~6.5mmol/L, 6.5mmol/L 초과), LDL 콜레스테롤(3.5mmol/L 이하, 3.5~4.5mmol/L, 4.5mmol/L 초과), HDL 콜레스테롤(0.9mmol/L 이하, 0.9~1.1mmol/L, 1.1mmol/L 초과), 중성지방(1.4mmol/L 이하, 1.4~2.0mmol/L, 2.0mmol/L 초과) 수치에 따라 구분해 분석했을 때도 스타틴은 각각의 군에서 일관되게 주요 혈관사건 위험 감소효과를 보였다.

CTT2 연구(Lancet. 2010)에서는 고강도 스타틴과 통상적인 스타틴을 비교한 결과 고강도 스타틴을 통한 더 강력한 LDL 콜레스테롤 강하가 추가적인 혜택으로 이어지는 것으로 나타났다. 2012년에 발표된 또다른 CTT2 연구 분석에서는 고강도 치료군이 대조군 대비 주요혈관사건 위험을 25% 감소시키는 것으로 나타났다. 환자를 베이스라인에서 5년 안에 주요혈관질환의 위험도에 따라 나눈 후 고강도 스타틴 치료효과를 비교했다. 5년 안에 주요혈관질환의 위험도가 5% 미만인 환자는 고강도의 스타틴 치료요법으로 주요혈관사건 위험이 39% 감소되는 것으로 나타났으며 5~10%, 10~20%, 20~30%, 30% 이상군에서는 각각 34%, 18%, 19%, 17% 주요혈관사건의 위험을 감소시켰다.

Ray교수는 “고강도 스타틴을 통해 LDL 콜레스테롤을 더 큰 폭으로 낮췄을 때 심혈관 혜택이 더 컸고, 위험도가 낮은 초기에 투여했을 때 예방효과가 더 큰 것으로 나타났다”고 정리했다.

▲전반적 안전성은 확보, 당뇨병 발생 위험도 확인
스타틴 요법의 안전성에 대한 근거로는 PROVE-IT 연구(JACC. 2005)를 꼽으며 “고강도 스타틴인 아토르바스타틴 80mg 투여가 근육병증, 크레아티닌 청소율, ALT 수치 등을 유의하게 증가시키지 않았다”고 설명했다. 또 “환자가 스스로 보고한 내용을 기반으로 용량을 줄이거나 치료를 중단하지 않도록 해야 한다”며 지속적인 치료를 당부했다.

하지만 Ray 교수는 스타틴이 당뇨병 발생위험을 높인다는 점을 지적했다. 그는 “여러 연구들을 메타분석(Lancet. 2010)한 결과 당뇨병 발생위험은 9% 증가했다. 게다가 당뇨병 증가위험은 계열효과(class effect)도 있는 것으로 나타났다”고 설명했다.

2011년 발표된 메타분석(JAMA)에서는 고용량 스타틴에서 당뇨병 발생위험이 12% 높았던 반면 심혈관질환 발생률은 16% 낮춘 것으로 보고됐다. 따라서 스타틴의 당뇨병 발생의 위험은 고용량일수록 발생 빈도가 높은 것으로 확인됐다. 추가적으로 스타틴으로 인한 당뇨병 발생위험과 관련된 인자로는 고령, 베이스라인의 심혈관질환 위험인자를 제시했다. 특히 Ray 교수는 “TNT 연구(JACC. 2011)에서는 위험인자 개수가 많을수록 당뇨병 위험이 높았다”며 심혈관질환 고위험군에서 당뇨병 발생위험이 높다는 점에 무게를 뒀다.

▲당뇨병 위험징후 없는 피타바스타틴
그렇지만 Ray 교수는 모든 스타틴이 같지는 않다고 강조했다. 그는 “스타틴이 전반적으로 계열효과를 보이는 것으로 나타났지만, J-PREDICT 연구에서는 피타바스타틴이 역으로 당뇨병 위험을 감소시켰다”고 역설했다.

J-PREDICT는 심혈관질환 고위험군인 내당능장애 환자를 대상으로 피타바스타틴의 안전성을 평가한 유일한 전향적인 연구다. 피타바스타틴 1~2mg군에서 대조군 대비 72개월까지 누적 당뇨병 발생률이 18% 낮았다(HR 0.82, 95% CI 0.68-0.99).

이와 함께 혈당의 표지자(marker)인 공복혈당, 당화 혈색소의 변화를 평가한 피타바스타틴의 메타분석에서도 피타바스타틴 투여군은 대조군대비 당대사나 당뇨병 발생에 부정적영향이 없었다. 또한 용량의존적인 혈당의 변화가 없었으며, 장기간 투여 시(12주초과 진행 임상결과)에는 당화 혈색소의 유의한 감소를 보였다.

Ray 교수는 “이 근거들을 기반으로 유럽의약국(EMA)은 제품설명서(SmPC)를 업데이트했다. 기존 스타틴의 당뇨병 위험에 대한 경고 문구에 더해 피타바스타틴은 시판 후 연구나 전향적 연구에서 당뇨병의 위험에 대한 신호가 없다는 내용이 추가됐고 J-PREDICT 연구와 메타분석 결과를 인용해 피타바스타틴이 당뇨병 발생에 대한 부정적 영향이 없다는 내용도 더해졌다”고 설명했다.

현재 EMA를 비롯해, 영국, 그리스, 포르투칼, 독일, 스페인, 스웨덴, 네덜란드, 대만의 정부당국도 피타바스타틴이 당뇨병 발생에 부정적 징후가 없다는 점을 공언하고 있다.

이와 함께 피타바스타틴은 CYP2C9을 2% 미만으로 거의 거치지 않고 UGT, 락톤을 통한 MDR-1, 글루코로나이드 BCRP 등 대사기전이 다양하기 때문에 다른 약물 간 상호작용 위험도 거의 없다는 점도 언급했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>