신규 혈당강하제 SGLT-2 억제제의 혈당조절 외 다면발현효과(pleiotropic effects)와 함께 궁극적인 심혈관 임상혜택의 계열효과(class effects)가 주목받고 있는 가운데, 모든 측면에서 아시아인 임상 데이터를 앞세우고 있는 이프라글리플로진의 행보에 관심이 쏠리고 있다. 이러한 관심도를 반영해 최근 열린 대한당뇨병학회 국제당뇨병대사질환 학술대회(ICDM 2017)에서는 SGLT-2 억제제 이프라글리플로진의 혈당조절 및 혈압·체중·지방간 개선 등 다중혜택을 소개한 강연이 큰 호응을 얻었다. 한림의대 홍은경 교수(동탄성심병원 내분비내과)는 ‘이프라글리플로진, 혈당조절을 넘어선 다중혜택’에 대해 강연, 이프라글리플로진의 안전한 혈당조절 효과와 그 외의 다면발현효과, 궁극적으로 이를 통한 심혈관 임상혜택에 대해 설명했다.

▲안전한 혈당조절
SGLT-2 억제제는 신장에서의 포도당 재흡수를 억제시켜 혈당수치를 낮추는 기전으로 여타 약제와 달리 인슐린 작용과는 독립된 발생경로를 차단하는 것이 특징이다. 인슐린과 독립된 기전을 통해 포도당 배출(glucose excretion), 칼로리 손실(caloroic loss), 이뇨작용을 촉진시켜 혈중 포도당 수치를 감소시키는 것은 물론 혈압 및 체중감소와 함께 지방간(fatty liver) 개선에도 기여하는 것으로 알려져 있다. 홍 교수는 특히 인슐린과 독립된 기전에 따라 SGLT-2 억제제로 저혈당증 위험 없이 혈당조절에 임할 수 있다는 점을 강조했다.

▲심혈관 임상혜택
홍 교수는 SGLT-2 억제제가 혈당조절을 넘어선 혈압·체중감소 등 다면발현효과를 통해 궁극적으로 심혈관 및 신장 보호효과(cardiac & renal protection)를 발휘하는 약물이라는 것을 분명히 했다. “현재까지 EMPA-REG OUTCOME, CANVAS 연구에서 엠파글리플로진과 카나글리플로진의 심혈관 임상혜택이 확인된 가운데, 한 메타분석에서는 이프라글리플로진도 주요심혈관사건(MACE) 위험을 59%(relative risk 0.41, 95% CI 0.16-1.07) 낮추는 경향을 보여 SGLT-2 억제제의 계열효과를 시사하고 있다”는 설명이다. 홍 교수는 “이에 근거해 캐나다당뇨병학회(CDA)에서 심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 SGLT-2 억제제를 우선적으로 사용하도록 권고했다”고 밝혔다.

▲아시아인 혈당조절
SGLT-2 억제제 이프라글리플로진은 한국을 포함한 아시아인 대상의 임상 데이터를 보유하고 있다는 것이 가장 큰 장점이다. 홍 교수는 아시아인 제2형 당뇨병 환자 대상의 FIREFLY 연구를 근거로 이프라글리플로진의 혈당조절 효과를 설명했다. 메트포르민과 병용하는 이프라글리플로진 요법의 혈당조절 효과를 위약과 비교한 이 연구에서 이프라글리플로진 치료군은 기저시점 대비 24주시점의 A1C를 0.94% 감소시키며 위약(-0.47%)과 유의한 차이를 보였다.

▲혈압조절
또 다른 연구에서는 이프라글리플로진의 혈압조절 효과를 확인할 수 있다. 이 연구에서 기저시점 대비 이프라글리플로진 치료군의 수축기혈압 변화는 -6.8mmHg, 이완기혈압은 -3.8mmHg로 위약군과 유의한 차이를 보였다.

6개 임상시험을 종합분석한 연구에서는 이프라글리플로진의 혈압조절 혜택이 기저시점의 혈압수치에 따라 차이를 보였다. 전체 환자의 기저시점 대비 수축기혈압 변화는 -4.1mmHg로 위약군(-0.7mmHg)과 유의한 차이를 나타낸 가운데, 기저시점의 수축기혈압이 140mmHg 이상인 경우에는 이프라글리플로진군의 혈압조절 정도가 -15.0mmHg로 더 큰 혜택을 보였다.

▲콜레스테롤
홍 교수는 이프라글리플로진의 지질조절 혜택을 시사하는 연구도 소개했다. 일본 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 이프라글리플로진의 유효성과 안전성을 검증한 ASSIGN-K 연구의 중간결과(interim outcomes)에 따르면, 이프라글리플로진은 기저시점 대비 LDL 콜레스테롤(114.2mg/dL → 112.5mg/dL), 중성지방(203.0mg/dL → 180.8mg/dL, P＜0.01)은 낮추고 HDL 콜레스테롤(50.6mg/dL → 53.3mg/dL, P＜0.05)은 증가시켰다.

일본인 대상의 또 다른 연구에서는 이프라글리플로진과 small dense LDL 감소의 연관성이 보고됐다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 표준요법에 이프라글리플로진을 더한 그룹과 표준요법군을 비교한 결과, 12주시점에서 이프라글리플로진군의 small dense LDL이 1.3mg/dL 감소한 반면 대조군은 2.8mg/dL 증가했다(P=0.012). LDL 콜레스테롤 수치 역시 -4.3mg/dL 대 +9.7mg/dL로 양 군 간에 유의한 차이가 확인됐다(P=0.020).

▲비만 & 인슐린 저항성
이프라글리플로진이 내장지방(visecral fat)과 인슐린 민감도(sensitivity) 및 분비능(secretion)에도 긍정적인 영향을 미쳐 대사증후군 위험을 줄일 수 있다는 점도 시사됐다. 홍 교수의 설명에 따르면, 고지방 식이 실험쥐를 대상으로 한 실험에서 이프라글리플로진이 지방산 산화를 증가시켜 체지방량, 특히 복부지방을 줄이는 것으로 나타났다.

일본인을 대상으로 한 임상연구에서는 12주와 24주시점을 거치며 이프라글리플로진군의 내장지방량(visceral fat volume)이 유의하게 감소한 것으로 보고됐다. ASSIGN-K 연구의 중간결과에서는 이프라글리플로진의 인슐린 저항성 및 분비능 저하 개선효과도 엿볼 수 있다. 이프라글리플로진 치료군의 기저시점 대비 12주시점 변화를 관찰한 결과, 인슐린 민감도와 분비능을 나타내는 HOMA-R(P＜0.001)과 HOMA-β(P＜0.05) 지수가 모두 개선됐다.

▲NAFLD
이프라글리플로진은 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 지표를 개선하는 것으로 최근 보고되고 있다. 홍 교수가 소개한 연구에 따르면, 인크레틴 요법에 반응하지 않는 제2형 당뇨병 동반 NAFLD 환자들에게 이프라글리플로진을 투여한 결과, 혈당은 물론 체중·간염증·간섬유화 등 지방간질환 관련 지표들이 일제히 개선됐다.

혈당은 이프라글리플로진 투여 전과 후의 A1C 수치가 8.4%에서 7.6%로 감소해 유의한 효과를 보였다(P＜0.01). 지방간질환에 영향을 줄 수 있는 체중도 84.8kg에서 81.7kg으로 감소했다(P＜0.01). 체질량지수(BMI)는 30.1kg/㎡에서 27.6kg/㎡로 역시 유의한 변화가 있었다(P＜0.01). 간염증 정도를 나타내는 ALT 수치는 이프라글리플로진 투여 전·후에 62IU/L 대 38IU/L로 역시 유의한 차이를 나타냈다(P=0.01). AST 수치도 37IU/L 대 28IU/L로 통계적으로 의미 있는 차이가 있었다(P=0.03).

홍 교수는 “가장 최근에 ADA 학술지 Dia­betes Care에 티아졸리딘디온계 혈당강하제 피오글리타존 대비 이프라글리플로진의 지방간 개선효과를 보여준 임상연구가 발표돼 관심을 끌었다”고 말했다. NAFLD가 동반된 제2형 당뇨병 환자에서 두 약제를 비교·검증한 결과, 24주시점에서 liver-to-spleen attenuation ratio(L/S ratio) 평균치가 이프라글리플로진군 0.22, 피오글리타존군은 0.21 증가해 차이가 없었다(P=0.90). Serum alanine aminotransferase (ALT)와 aspartate aminotransferase(AST), 당화혈색소(A1C), 공복혈당 또한 양 그룹 모두에서 비슷한 감소효과를 나타냈다. 한편 체중과 복부지방은 피오글리타존 대비 이프라글리플로진군에서 유의한 감소효과가 확인됐다(P＜0.0001, P=0.0013).

▲안전성
홍 교수는 STELLA-ELDER 연구를 예로 들어 이프라글리플로진의 안전성을 설명했다. 노인 제2형 당뇨병 환자에서 이프라글리플로진의 안전성을 검증코자 한 시판후조사(post-marketing surveillance) 연구로, 환자들은 이프라글리플로진 발매 후 3개월 기간동안 처방을 받았고 2015년까지 약물유해반응과 치료효과 등에 대한 조사가 이뤄졌다. 전반적인 약물유해반응은 16.92%로 승인 당시의 32.89%에 비해 낮은 빈도를 나타냈다. 중증 유해반응은 1.49%에 그쳤다. 저혈당증과 중증 저혈당증은 각각 0.68%와 0.02%로 승인 당시의 1.8%보다 낮았다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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