REAL-CVD

LDL 콜레스테롤 강하를 통한 심혈관질환 위험 감소효과는 이미 주지의 사실이다. AHA 2017에서는 세부적인 콜레스테롤 강하전략을 살펴볼 수 있는 다수의 연구가 발표된 가운데 REAL-CVD에서는 아시아 환자에서 고강도 스타틴의 효과 및 안전성을 평가했다.

일본 토호쿠대학의학대학원 Hiroki Shi­mokawa 교수팀은 “고강도 스타틴 전략은 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA) 가이드라인에서 제시하고 있는 전략이지만, 임상현장에서는 널리 사용되지 않고 있고 특히 아시아에서는 흔하지 않다”고 설명했다.

또 연구팀은 “유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서는 ACC·AHA 가이드라인과 달리 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만을 타깃으로 권고하고 있고, 일본에서는 ACC·AHA 가이드라인에서 권고하는 고강도 스타틴 용량이 승인받지 못했다”고 지적했다.

이와 함께 PROVE-IT, TNT, IDEAL, SEARCH, A to Z 연구 등 스타틴 강도에 따른 효과를 평가한 연구들은 다수 발표된 바 있지만, 아시아 환자들을 대상으로 한 근거는 없는 상황이라는 점도 언급했다.

연구팀은 “아시아 환자의 심혈관사건 발생률이 서양 환자보다 낮은 상황에서, 아시아 환자를 대상으로 한 연구가 필요했다”며 연구의 배경을 설명했다.

REAL-CAD 연구는 전향적 다기관 무작위 오픈라벨 연구로 일본인 안정형 관상동맥질환 환자에서 고용량과 저용량 피타바스타틴의 심혈관사건 감소효과를 평가했다. 대상 환자는 20~80세로 ACS 또는 경피적관상동맥중재술(PCI)이나 관상동맥우회로술(CABG), 임상적으로 관상동맥 협착 50% 이상 등 안정형 관상동맥질환 환자였다. 대상 환자들은 무작위 배정 이전 1개월동안 피타바스타틴 1일 1mg을 투여받고 LDL 콜레스테롤을 120mg/dL 미만으로 조절했다. 이후 피타바스타틴 1일 1mg군(6528명)과 4mg군(6526명)로 분류해 최고 60개월까지 추적관찰했다. 1차종료점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정형 협심증 발생이었다.

1차종료점 발생률은 피타바스타틴 1mg군에서 5.4%, 4mg군에서는 4.3%로 고강도 스타틴군에서 위험도가 19% 더 낮은 것으로 나타났다. 2차종료점과 관상동맥재관류술을 평가한 결과에서도 피타바스타틴 1mg군에서는 9.7%, 4mg군에서는 7.9%로 고강도 스타틴군에서 위험도가 17% 낮았다. 이외 2차종료점에서도 대부분 피타바스타틴 4mg군에서 혜택이 컸다. 단 허혈성 뇌졸중에서는 중립적이었고, 출혈성 뇌졸중은 피타바스타틴 1mg군에서 혜택이 컸다.

추가적으로 파티바스타틴 4mg군의 혜택은 연령(65세 기준), 성별, 당뇨병, LDL 콜레스테롤(95mg/dL 기준), hs-CRP(1mg/L 기준), HDL 콜레스테롤(40mg/dL 기준), 중성지방(150mg/dL 기준), BMI(25kg/㎡ 기준)에 따라 분석했을 때도 일관되게 나타났다.

3년 시점 LDL 콜레스테롤 변화를 평가한 결과에서도 고강도 피타바스타틴군에서 더 좋은 것으로 나타났다. 피타바스타틴 1mg군은 베이스라인 88.1mg/dL에서 91.0mg/dL로 높아지는 경향을 보였지만, 피타바스타틴 4mg군은 87.7mg/dL에서 76.6mg/dL로 감소했다. 중성지방도 피타바스타틴 1mg군에서 베이스라인 125.4mg/dL에서 121.5mg/dL로 변해 큰 차이는 보이지 않았지만, 피타바스타틴 4mg군은 베이스라인 127.1mg/dL에서 114.5mg/dL로 감소했다.

HDL 콜레스테롤은 피타바스타틴 1mg군에서는 50.7mg/dL에서 51.7mg/dL로 증가했고, 피타바스타틴 4mg군은 50.7mg/dL에서 52.3mg/dL로 증가했다. hs-CRP 변화도 평가했는데 피타바스타틴 1mg군은 0.59mg/L에서 0.59mg/L로 유지됐지만, 피타바스타틴 4mg군에서는 0.57mg/L에서 0.49mg/L로 소폭 감소했다(P＜0.001).

안전성에서도 양 치료전략에서 유사한 결과를 보였다. 하지만 근육관련 합병증은 피타바스타틴 4mg군에서 조금 더 높았다(1.9% vs 0.7%, P＜0.001).

연구팀은 “일본인 안정형 관상동맥질환 환자에서 고용량인 피타바스타틴 4mg이 피타바스타틴 1mg 대비 심혈관사건을 유의하게 감소시켰고, 베이스라인 LDL 콜레스테롤에 상관없이 관상동맥질환 환자에서 고용량 스타틴이 효과를 보였다”고 정리했다.

하지만 이번 연구가 오픈라벨이라는 점, 조기 종료됐다는 점, 최종 추적관찰이 완전하게 이뤄지지 않았다는 점을 제한점으로 꼽았다.

FOURIER

스타틴의 파트너로 자리잡아가고 있는 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙의 하위환자군 관련 연구도 2건 발표됐다. 에볼로쿠맙의 주요 임상시험인 FOURIER 연구에서 말초동맥질환 동반환자와 심근경색증 병력 환자에서 에볼로쿠맙의 효과와 안전성을 평가한 연구들이다. 미국 브리검여성병원 Marc P. Bonaca 교수팀은 말초동맥질환 동반 환자들을 대상으로, Marc S. Sabatine 교수팀은 심근경색증 병력 환자를 대상으로 연구를 진행했다.

전체 결과
FOURIER 연구는 심근경색증, 뇌졸중, 증상성 말초동맥질환을 포함한 안정형 및 고위험 심혈관질환 환자 2만 7564명을 대상으로 하고 있다. 런-인(run-in) 기간동안 고강도 또는 중강도 스타틴(±에제티미브)으로 치료했고, 이후 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 이상 또는 비HDL 콜레스테롤 100mg/dL 이상인 이들을 무작위 이중맹검 방식으로 에볼로쿠맙군(2주 1회 140mg 또는 1주 1회 420mg)과 위약군으로 분류했다. 이후 평균 2.2년간 추작관찰해 추적관찰 종료시점에 심혈관질환, 심근경색증, 불안정협심증, 관상동맥재관류술 등 1차종료점을 평가했다. 핵심 2차종료점은 심혈관질환, 심근경색증, 뇌졸중이었다.

전체결과에서 에볼로쿠맙은 LDL 콜레스테롤을 59% 감소시켰고, 평균 수치도 30mg/dL 낮췄다. 또 스타틴을 복용한 환자들의 심혈관 아웃컴도 유의하게 감소시켰다. 심혈관질환, 심근경색증, 뇌졸중, 불안정협심증, 관상동맥재관류술 위험은 위약군 14.6%, 에볼로쿠맙군 12.6%로 위험도를 15% 낮췄고, 심혈관질환, 심근경색증, 뇌졸중만 평가했을 때도 각각 9.9%, 7.9%로 위험도를 20% 낮춘 것으로 나타났다.

말초동맥질환 동반질환
Bonaca 교수팀은 이 중 말초동맥질환 환자에 초점을 맞췄다. Bonaca 교수는 “하지 말초동맥질환 환자에서는 주요심장유해사건(MACE)과 사지사건(MALE) 위험이 높다. 위약군 대비 스타틴은 심혈관위험 및 말초재관류술 위험을 낮춰주는 것으로 나타났고, 관찰연구에서는 사지절단 위험도 감소시키는 것으로 나타났다”며 말초동맥질환 환자에서 에볼로쿠맙의 효과에 초점을 맞춘 배경을 설명했다.

이번 분석에 포함된 증상성 하지 말초동맥질환 환자는 3642명이었고, 심근경색증이나 뇌졸중 병력 없이 말초동맥질환만 동반한 환자는 1505명이었다. 분석에 포함된 1505명 중 베이스라인에서 간헐적 파행증과 발목상완지수 0.85 미만인 환자는 42%, 평균 3.7년 내 말초동맥 재관류술 병력 환자는 57%, 허혈증으로 인한 사지절단 환자는 4%였다.

무작위 분류 후 900일 시점에 연령, 성별, 인종, 당뇨병, 고혈압, 흡연, eGFR, 만성 심부전, CABG 또는 PCI 등을 보정한 1차종료점은 말초동맥질환 환자 전체에서 13%, 말초동맥질환이 없는 심근경색증 또는 뇌졸중 환자에서는 7.6%였다. 추가적으로 심근경색증이나 뇌졸중이 없는 말초동맥질환 환자에서는 10.3%, 심근경색증 또는 뇌졸중 병력 동반 말초동맥질환 환자에서는 14.9%로 나타났다.

말초동맥질환 환자에서 심혈관 사망, 심근경색증 또는 뇌졸중 발생률은 위약군에서 13%, 에볼로쿠맙군에서 9.5%로 에볼로쿠맙군에서 27% 위험이 낮은 것으로 나타났고(HR 0.73, 0.59-0.91), 말초동맥질환이 없는 환자에서는 각각 7.6%, 6.2%로 에볼로쿠맙군에서 위험이 19% 낮았다(HR 0.81, 0.73-0.90). 심근경색증이나 뇌졸중이 없는 말초동맥질환 환자에서도 심혈관 사망, 심근경색증 또는 뇌졸중 발생률은 위약군에서 10.3%, 에볼로쿠맙군에서는 5.5%로 에볼로쿠맙군의 위험이 43% 낮았다(HR 0.57, 0.39-0.88).

MALE은 모든 환자를 대상으로 평가했을 때 위약군 0.45%, 에볼로쿠맙군 0.27%로 위험도가 42% 낮았고(HR 0.58, 0.38-0.88), 말초동맥질환 환자에서는 위약군 2.4%, 에볼로쿠맙군 1.5%로 에볼로쿠맙은 37% 위험도 감소의 혜택을 보였다(HR 0.63, 0.39-1.03). 말초동맥질환이 없는 환자에서도 위약군 0.16%, 에볼로쿠맙군 0.076%로 에볼로쿠맙군의 유의한 효과가 확인됐다(HR 0.37, 0.16-0.88). 심근경색증이나 뇌졸중 병력이 없는 말초동맥질환 환자에서도 주요 유해사지사건 발생률은 위약군 2.6%, 에볼로쿠맙군 1.3%로 에볼로쿠맙군의 위험이 43% 낮았다(HR 0.57, 0.19-0.99).

MACE나 MALE 발생률은 말초동맥질환 환자에서 위약군 15.0%, 에볼로쿠맙군 10.9%, 말초동맥질환이 없는 환자에서는 각각 7.8%, 6.3%로 에볼로쿠맙군에서 위험이 27%(HR 0.73, 0.60-0.88), 20%(HR 0.80, 0.72-0.89) 낮은 것으로 나타났다. 심근경색증 또는 뇌졸중이 없는 말초동맥질환 환자에서는 위약군 12.8%, 에볼로쿠맙군 6.5%로 에볼로쿠맙군의 위험이 48% 낮았다(HR 0.52, 0.35-0.76).

Bonaca 교수는 “말초동맥질환 환자에서 에볼로쿠맙을 통한 LDL 콜레스테롤 강하는 주요 유해심혈관사건 및 주요 유해사지사건 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 혜택은 심근경색증 또는 뇌졸중이 없는 말초동맥질환 환자에서 일관되게 나타났다”고 정리했다.

심근경색증 동반환자
Sabatine 교수팀은 심근경색증 병력 환자에서 에볼로쿠맙의 임상적 혜택을 평가했다. 전체 환자 중 심근경색증 병력이 있는 2만 2351명을 대상으로 분석을 진행했다. 심근경색증 병력 환자들은 심근경색증 발생 시기, 베이스라인에서 심근경색증 병력, 베이스라인 잔여 다혈관질환에 따라 하위그룹을 분류하고 에볼로쿠맙과 위약군 간 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 아웃컴을 평가했다.

심근경색증 병력환자는 전체 연구 참가자의 81%였다. 대상 환자의 평균 연령은 62세, 남성은 78%였고, 고혈압 동반 환자는 79%, 당뇨병 동반 환자 35%, 흡연자 28%, 고강도 스타틴 치료 환자는 71%, LDL 콜레스테롤은 92mg/dL이었다.

심근경색증 동반 환자에서 심혈관 사망, 심근경색증 또는 뇌졸중 발생 위험은 에볼로쿠맙군이 위약군 대비 18% 낮았다. 하위분류에 따른 3년 시점 심혈관질환, 심근경색증 또는 뇌졸중 발생률은 차이를 보였다. 심근경색증 발생 2년 미만인 환자에서 종료점 발생률은 10.8%, 2년 이상인 환자에서는 9.3%로 심근경색증이 2년 이내에 발생한 경우 위험이 19% 높았다(HR 1.19, 1.04-1.37).

심근경색증 발생횟수가 2회 이상인 경우 종료점 발생률은 15%, 1회인 경우에는 8.2%로 심근경색증 2회 이상인 환자에서 위험도가 104% 높았다(HR 2.04, 1.78-2.35). 다혈관질환이 있는 경우는 12.6%, 없는 경우는 8.9%로 다혈관질환 동반 환자에서 위험이 47% 높았다(HR 1.47, 1.27-1.70).

다변량 보정을 시행한 결과에서도 심근경색증이 2년 안에 발생한 경우의 심혈관 사망, 심근경색증 또는 뇌졸중 발생률은 36%, 심근경색증 발생이 2회 이상인 경우 90%, 다혈관 관상동맥질환이 있는 경우 34% 높게 나타났다(P＜0.001).

하위분류에 따른 구분에서도 에볼로쿠맙은 일관된 효과를 보였다. 심근경색증이 2년 이내에 발생한 환자에서 1차종료점 발생률은 위약군에서 10.8%, 에볼로쿠맙군에서 7.9%, 2년 이상 기간에 발생한 환자에서는 각각 9.3%, 8.3%로 에볼로쿠맙군이 각각 24%, 13% 위험을 낮춘 것으로 나타났다. 심근경색증이 2회 이상 발생한 환자에서는 위약군 115.0%, 에볼로쿠맙군 12.4%, 1회 발생 환자에서는 위약군 8.2%, 에볼로쿠맙군 6.6%로 에볼로쿠맙군의 위험이 각각 21%, 16% 낮았다.

다혈관질환 동반 질환 환자에서 1차종료점 발생률은 위약군 12.6%, 에볼로쿠맙군 9.2%, 다혈관질환이 없는 환자에서는 위약군 8.9%, 에볼로쿠맙군 7.6%로 에볼로쿠맙군의 위험이 각각 30%, 11% 낮은 것으로 나타나 일관된 효과를 보였다.

Sabatine 교수는 “최근에 심근경색증이 발생했을수록, 다수의 심근경색증 병력이 있을수록, 다혈관질환을 가지고 있을수록 주요 혈관사건 위험은 34~90%까지 증가하는 것으로 나타났다”며 고위험군에 대한 에볼로쿠맙의 효과에 무게를 실었다.

SPRINT

AHA가 고혈압 가이드라인에서 혈압 기준을 130/80mmHg으로 하향시킨데 주요한 역할을 한 SPRINT 연구의 하위분석 연구도 발표됐다. 연구를 발표한 미국 테네시대학 Karen C. Johnson 교수는 SPRINT 연구에서 제한점으로 지적된 사항에 대한 분석결과를 제시했다. Johnson 교수는 “SPRINT 연구에서는 수축기혈압을 120mmHg 미만으로 조절한 고강도 치료군이 수축기혈압을 140mmHg 미만으로 조절한 표준 치료군 대비 심혈관질환 및 사망률을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만 SPRINT 연구에 참가하지 않은 연구자들이 최근 발표한 연구에서는 SPRINT 연구에서 사용한 혈압을 측정한 방법이 기술되어 있지 않아 다른 연구들과 비교할 수 없다는 점이 지적돼 왔다. 또 SPRINT 프로토콜에서는 의료진의 배석여부도 표기하지 않았다”며 연구의 배경을 설명했다.

연구팀은 모든 고혈압 가이드라인들은 임상적으로 유사한 혈압측정 권고사항을 제시하고 있고, SPRINT 연구에서도 이 권고사항에 따라 5분 휴식 후 자동혈압기(오므론 907XL)로 3번 혈압을 측정했고, 팔의 둘레를 측정해 적절한 커프를 적용했다고 밝혔다.

이런 가운데 이번 연구에서는 SPRINT 연구 종료 후 즉각적으로 설문조사를 시행해 혈압측정 시 의료진 배석 여부를 확인했고, 혈압측정방법에 따라 혈압측정값, 약물요법, 심혈관질환 또는 사망 관련 아웃컴, 유해사건에 차이가 있었는지를 분석했다.

SPRINT 연구 내 환자들을 환자 혼자서 휴식과 측정을 시행한 그룹(Always Alone, 그룹 1), 전체 혈압측정 시기에 사람이 있었던 그룹(Never Alone, 그룹 2), 휴식시간에만 환자 혼자 있었던 그룹(Alone for Rest, 그룹 3), 혈압측정만 환자 혼자 시행한 그룹(Alone for BP Measurement, 그룹 4)으로 구분했다.

4개 혈압측정 환자군은 베이스라인 특징에서 차이를 보였다. 그룹 1은 고강도 치료군과 표준 치료군 모두에서 만성 신장질환 동반률이 31%, 심혈관질환 동반률이 21%, 플래밍험 10년 심혈관질환 위험점수는 25~26점으로 다른 측정군보다 높았다. 그룹 2에서 50~64세 비율은 50% 전후, 흑인 비율 36%, 심혈관질환 동반률은 21%, 플래밍험 10년 심혈관질환 위험점수는 25점 전후로 나타났다. 그룹 4에서도 50~64세 비율이 45~46%로 높은 편이었고, 여성 환자의 비율이 48%로 높았다. 특히 히스패닉계 인종이 65%로 압도적으로 높았다. 또 다른 측정군보다 수축기혈압이 소폭 높았던 반면 스타틴, 아스피린 사용률은 30% 대로 다른 측정군이 40% 이상인 것과 비교해서 낮은 것으로 나타났다. 그룹 3은 전반적으로 표준수치를 보였다.

혈압측정 방법에 따른 수축기혈압 차이는 2.3mmHg 전후로 유사한 것으로 나타났다. 표준 치료군 대비 고강도 치료군의 1차종료점과 모든 원인 사망률 차이는 혈압측정 방법에 따라 차이를 보였다. 표준 치료군 대비 고강도 치료군의 1차 종료점 위험은 그룹 1에서 38%, 그룹 2에서 36%에서 감소했고, 그룹 3에서는 2% 감소했지만, 그룹 4에서는 역으로 39% 증가했다. 고강도 치료군의 모든 원인 사망률은 그룹 1에서 35%, 그룹 2에서 24%, 그룹 3에서 41% 감소했다. 하지만 그룹 4에서는 48% 위험이 증가했다.

단 혈압측정 방법에 따른 효과차이는 통계적 유의성을 확보하지는 못했다. 중증 유해사건, 실신, 저혈압, 손상성 낙상, 서맥, 급성 신장손상 등 안전성에서도 유의한 차이는 없었다.

Johnson 교수는 “고강도 치료군의 혈압 수치와 심혈관질환 위험은 혈압측정 시 의료진의 배석 여부에 상관없이 일관된 효과를 보였다”면서 “혈압측정 시 의료진의 배석보다는 검증받은 자동혈압기를 사용하고, 휴식시간을 지키고, 적절한 사이즈의 커프를 적용하는 것이 더 중요하다”고 강조했다.

CANVAS

SGLT-2 억제제 카나글리플로진의 심혈관질환 1·2차예방 효과도 재확인됐다. 스탠포드의대 Kenneth W. Mahaffev 교수팀은 카나글리플로진 주요임상인 CANVAS 임상프로그램을 통합적으로 분석한 결과를 발표했다. CANVAS 연구 4330명, CANVAS-R 연구 5812명을 통합한 1만 142명을 대상으로 연구를 진행했다. 2주간 위약으로 런인 기간을 거친 후 환자들을 카나글리플로진 300mg군, 카나글리플로진 100mg군, 위약군으로 분류해 관찰했다.

대상 환자들은 제2형 당뇨병 환자로 당화혈색소(A1C) 7% 이상, 10.5% 이하, eGFR 30mL/min/1.73㎡ 이상이었다. 세부적으로 2차예방 대상 환자(6656명)는 심혈관사건 병력이 있는 30세 이상, 1차예방 대상 환자(3486명)는 심혈관 위험인자가 2개 이상이면서 50세 이상인 이들이었다.

심혈관 및 신장 아웃컴 위험은 카나글리플로진군이 위약군 대비 14% 낮았다. 심부전 입원 위험은 33%, 심혈관 사망 또는 심부전 입원 위험은 22%, 모든 원인 사망은 13%, 알부민뇨 발현 위험은 27%, 신장 관련 아웃컴은 40% 감소했다. 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 또는 비치명적 뇌졸중 1·2차예방 효과를 평가한 결과 2차예방에서 카나글리플로진은 위약 대비 18% 혜택을 보였지만(HR 0.82, 0.72-0.95), 1차예방에서는 유의한 차이를 보이지 못했다(HR 0.98, 0.74-1.30).

심부전 입원에 대한 예방효과도 일관되게 나타났다. 위약 대비 카나글리플로진군의 2차예방 효과는 32%(HR 0.68, 0.51-0.90), 1차예방 효과는 36%(HR 0.64, 0.35-1.15)로 나타났다.

신장 아웃컴 발생에 대한 예방효과도 확인됐다. 2차예방에서 위약 대비 카나글리플로진군에서 위험이 41% 낮았고(HR 0.59, 0.44-0.749), 1차예방에서는 37%(HR 0.63, 0.39-1.02) 낮은 것으로 나타났다. 단 생식기감염, 하지손상골절, 하지절단 등 유해사건 발생률은 카나글리플로진군에서 높았다.

결과적으로 위험대비 혜택을 평가했을 때 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 심부전 입원, eGFR 40% 이상 감소, 하지절단 등에 카나글리플로진의 혜택이 큰 것으로 나타났다. 단 연구팀은 “심혈관질환 1·2차예방에서 치료전략의 차이에 따른 아웃컴의 통계적 차이를 평가하기 위한 디자인이 아니었고, 1·2차예방의 분류는 연구자들의 보고에 의한 분류를 기반으로 하고 있다. 이와 함께 아임상 죽상동맥경화성 혈관질환 환자는 별도로 선별하지 않아서 1차예방 코호트에 무증상 심혈관질환 환자가 포함돼 있을 수도 있다”며 제한점도 제시했다.

한편 카나글리플로진은 심혈관 및 신장 아웃컴 1차 예방에 대한 장기간 관찰결과는 CREDENCE 연구, 다른 SGLT-2 억제제와 비교한 DECLARE 연구에서 제시될 것으로 기대되고 있다.

EXSCEL

심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병에서 1주 1회 엑세나타이드의 임상적 아웃컴 결과도 다시 한 번 선보였다. 듀크대학 Robert J. Mentz 교수팀은 EXSCEL 연구에 포함된 환자의 베이스라인 특징에 따른 효과를 평가했다. EXSCEL 연구는 대규모 다국가 이중맹검 위약군 대조 임상시험으로 35개 국가 687개 의료기관에서 1만 4752명을 대상으로 했다. 이 연구에서는 1주 1회 엑세나타이드 2mg 전략의 심혈관 아웃컴을 평가했다. 5년 시점(평균 3.2년 추적관찰 후) 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 등 1차종료점 발생률은 엑세나타이드군 11.4%, 위약군 12.2%로 위험도가 9% 낮았다(HR 0.91, 0.83-1.00). 모든 원인 사망 발생률은 엑세나타이드군 6.9%, 위약군 7.9%로 엑세나타이드군에서 14% 낮았다(HR 0.86, 0.77-0.97).

연구팀은 사망 및 MACE 위험이 높은 환자에서 위험도가 낮은 환자보다 엑세나타이드의 효과가 더 클 것으로 예상, 베이스라인 특성에 따른 모든 원인 사망과 MACE의 위험 척도를 만들고, 환자의 위험 프로파일에 따른 치료효과 정도변화를 평가했다.

모든 원인 사망자와 사망하지 않은 이들의 베이스라인 특징을 비교했을 때 연령은 각각 67세, 62세, 당뇨병 유병기간은 13년, 11년, 심혈관사건 병력은 85%, 72.1%, 심근경색증 병력 45.6%, 30.6%, 관상동맥재관류술 병력은 48.7%, 39.3%, 흡연 여부는 58%, 50.4%로 차이를 보였다.

모든 원인 사망자에서 고혈압 동반율은 91.2%, 비사망 환자에서는 83.3%, 뇌혈관질환 동반율은 26.1%, 17.8%, 심부전 동반율은 32.3%, 14.9%, 심방세동 동반율은 14.4%, 6.2%, 만성 호흡기질환 동반율은 13.7%, 7.8%, eGFR은 66.7mL/min/1.73㎡, 77.0mL/min/1.73㎡로 차이를 보였다.

다변량 분석을 진행한 결과 사망률에 가장 영향을 미치는 인자로는 심혈관사건 병력, NYHA class Ⅱ 심부전, 흡연이 나타났고, 5년 단위 연령, 라틴 아메리카 인종, 심근경색증 병력, 고혈압 병력, 이상지질혈증, 심방세동, 호흡기증상 등도 위험도를 유의하게 높이는 것으로 나타났다.

MACE에서도 심혈관사건 병력, 심근경색증 병력, 뇌혈관질환, NYHA classⅡ인 경우 위험도가 유의하게 증가했고, 연령(5년 단위), 당뇨병 유병기간(5년 단위), 수축기혈압(10mmHg), A1C(1%)도 위험도 증가에 영향을 미쳤다. 단 eGFR은 영향을 위험도 증가에 영향을 미치지 않았고, 이완기혈압 증가가 수축기혈압 증가보다 이완기혈압의 증가가 더 큰 영향을

미쳤다.

연구팀은 “엑세나타이드 치료전략이 사망 위험을 14%(HR 0.86, 0.77-0.97), MACE 위험은 9%(HR 0.91, 0.83-1.00) 낮춘 가운데 베이스라인 위험으로 구분했을 때도 일관된 효과를 보였다”고 정리했다.

EMPA-REG OUTCOME 하위분석

캐나다 토론토대학 Subodh Verma 교수팀은 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 아웃컴 임상으로 유명한 EMPA-REG OUTCOME 연구에서 말초동맥질환을 동반한 환자에 초점을 맞췄다. Verma 교수는 “말초동맥질환은 제2형 당뇨병 환자의 주요 심혈관 합병증 중 하나고 심혈관 사망에 대한 예측인자다. 말초동맥질환 동반 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 합병증을 예방하기 위한 중재전략들이 필요해지고 있다”며 연구의 배경을 꼽았다.

이번 연구에서는 말초동맥질환 여부에 따른 엠파글리플로진의 심혈관 아웃컴, 사망률, 신장 아웃컴에 대한 영향을 평가했다. 총 7020명을 무작위로 위약군, 엠파글리플로진 10mg군, 엠파글리플로진 20mg군으로 분류해 평균 3.1년을 관찰했다. 말초동맥질환 여부로 분석했을 때 베이스라인 특징은 유사했다. 말초동맥질환 환자에서도 심혈관 사망, 모든 원인 사망, MACE 모두 유의하게 감소했다. 말초동맥질환 환자에서 심혈관 사망 위험은 43% 감소했고, 말초동맥질환이 없는 환자에서는 36% 위험이 감소했다. 전체 유해사건 및 중증 유해사건의 발생률은 유사했다. 이와 함께 심부전 입원, 심부전 입원 또는 심혈관 사망, 신장병증 발생 또는 악화에서도 혜택을 보였다. 특히 심혈관 사망, 모든 원인 사망, 심부전 입원, 신장병증 아웃컴에 대한 혜택은 말초동맥질환 환자에서 더 컸다.

추가적으로 하지절단 위험도는 말초동맥질환이 없는 환자에서 30% 높았던 반면 말초동맥질환이 있는 환자에서는 16% 위험도가 감소했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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