효과적인 항혈소판제 티클로피딘

티클로피딘은 임상적으로 항혈전 효과가 입증된 항혈소판제다. 국내 뇌졸중임상연구센터 진료지침에서는 뇌졸중 2차예방에 티클로피딘을 권고하고 있다. 진료지침에서는 비심장탓색전성뇌졸중 또는 일과성뇌허혈증에 적용하는 항혈소판제로 아스피린, 클로피도그렐과 함께 티클로피딘을 제시했다. 이 중 티클로피딘에 대해서는 아스피린과 비교했을 때 뇌졸중 2차예방에 도움이 될 수 있다(근거수준 Ⅰb, 권고수준 A)는 내용과 함께 호중구감소증 등 위험이 있다는 점을 지적하며 투약시 주의가 필요하다(Ⅰb, A)는 단서를 붙였다.

티클로피딘 + 은행엽엑스

뇌졸중 2차예방에서 아스피린과 동등하거나 그 이상의 효과를 보이는 티클로피딘이지만, 위험대비 혜택이 명확하지 않다는 것인데, 이런 가운데 티클로피딘 250mg에 은행엽엑스(Ginkgo biloba) 80mg을 추가한 유크리드(Yuclid)가 관심을 모으고 있다.

유크리드에 포함된 은행엽엑스 성분인 EGb761는 혈관확장, 혈액 점성 감소 등 혈류를 개선시키고, 대사증가, 신경보호, 세포보호 등 다방면으로 작용하는데 이중 골수세포 보호는 호중구 감소증 억제효과로 이어진다.

또 활성성분인 징코플라본은 호중구수치를 회복시키고, 또 다른 활성성분인 터핀락톤은 PAF(혈소판응집인자)를 억제해 항혈소판 효과를 높인다.

시판후 조사 통한 호중구감소증 안전성

유크리드의 호중구감소증 관련 안전성은 2016년 대한신경과학회 추계학술대회에서 발표된 시판후 조사를 통해 보고된 바 있다. 2009년 3월~2015년 10월 전국 89개 의료기관에서 3150명을 대상으로 호중구감소증 발생률을 평가했다. 그 결과 발생률은 0.29%로 나타났다. 티클로피딘 단독제제에서 보고된 2.3%보다도 낮고, 중증 사례가 없었다는 점도 눈여겨 볼 만하다.

이와 함께 출혈 부작용은 0.52%, 중증은 0.06%로 나타났다. 아스피린과 클로피도그렐을 비교한 CAPRIE 연구(Vasc Med. 1998)에서 전체 출혈률은 두 군 모두 9.3%였고 중증 출혈률은 클로피도그렐군 1.4%, 아스피린군 1.6%로 보고됐다는 점을 감안하면 유크리드의 출혈률은 낮은 경향을 보였다.

한편 유크리드 복용으로 인한 심근경색증, 심혈관 사망은 보고되지 않았다.

CYP2C19 유전자 다형성

일관된 항응집력 대한 근거도 갖췄다. 같은 티에노피리딘 계열의 항혈소판제인 클로피도그렐은 CYP2C19 유전자 다형성에서는 대사가 저하돼 높은 저항성을 보인다. 문제는 아시아인에서 해당 유전자 다형성의 동반율이 높다는 점이다.

CYP2C19 유전자 다형성 동반율을 평가한 연구(Curr Opin Cardiol. 2013)에서는 아시아인의 CYP2C19*2 다형성 동반율이 55%였던데 비해 백인은 28%, 흑인 24%에 불과했다. CYP2C19*3 다형성 동반율도 아시아인 17%에 비해 백인과 흑인은 1% 미만이었다.

국내 식품의약품 안전평가원에서 평가한 연구에서 CYP2C19*2, *3 동반율은 각각 26.7%, 12.3%인 것으로 보고됐다.

CYP2C19*2, *3 다형성은 클로피도그렐의 활성 대사체 용량을 낮추고 항혈소판 효과도 떨어뜨리며 심혈관사건 위험은 높이는 것으로 나타나고 있다. 실제 클로피도그렐 저항성을 평가했을 때도 유전자 다형성 동반환자에서는 12.1%, 비동반 환자에서는 8.0%로 유의한 차이를 보였다.

안정적 효과 담보

미국식품의약국(FDA)은 관련 근거들을 반영해 CYP2C19 유전자 다형성을 가지고 있는 환자에서는 클로피도그렐 외 다른 P2Y12 억제제 항혈소판제 사용을 고려토록 권고하기도 했다.

이런 상황에서 티클로피딘의 임상적용이 부각되고 있다. 티클로피딘은 클로피도그렐과 달리 사이토크롬 P의 다른 동종효소들을 통해 더 많이 대사되기 때문에 CYP2C19 유전자 다형성에 무관하게 활성 대사체로 전환되기 때문이다.

CYP2C19 유전자 다형성 동반 관상동맥질환 환자를 대상으로 클로피도그렐과 티클로피딘의 항혈소판 효과를 비교한 연구(Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011)에서 아스피린을 기저전략으로 투여하고 있는 가운데 클로피도그렐 병용군에서는 혈소판응집도가 증가했고, 이 환자들을 티클로피딘군으로 전환했을 때 혈소판응집도가 감소되는 것으로 나타나 CYP2C19 다형성 환자에서 티클로피딘의 효과가 확인됐다.

유크리드 관련 근거들은 심뇌혈관질환의 맞춤치료 차원에서 항혈전요법의 적절한 선택을 위해 효과 및 안전성은 물론 환자의 인종, 약물대사에 대한 유전자 다형성 등도 통합적으로 고려할 필요가 있다는 점을 보여주고 있다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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