당뇨병은 혈관이 고혈당 상태에 장기간 노출되면서 파생되는 합병증 위험이 무서운 만성질환이다. 환자의 상당수가 대혈관합병증인 심혈관질환으로 사망한다. 미세혈관합병증 역시 환자의 삶의 질을 악화시키고 심하면 생명까지 위협한다. 때문에 당뇨병 치료의 궁극적인 목표는 혈당조절을 통해 혈관합병증(미세혈관, 대혈관) 위험을 줄이는 데 있다.

고혈당과 심혈관질환

혈당이 높을 경우 죽상동맥경화증이 야기되고 최종적으로는 심장이나 뇌에 치명적인 결과를 초래하는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이 발생한다. 혈당을 정상화시키면 심혈관질환으로 가는 과정의 시발점 자체를 막을 수 있기 때문에, 궁극적인 대혈관합병증 예방효과를 기대할 수도 있다. 따라서 고혈당 - 죽상동맥경화증 - 심혈관질환으로 이어지는 연결고리의 초기단계를 사전에 차단하는 것, 즉 혈당조절이 무엇보다 중요하다.

최근에는 혈당강하제의 약제특성과 관련해 혈당조절 이외에 여타 심혈관 위험인자 조절의 부가적 혜택이 지속적으로 보고되면서 대혈관합병증 예방 가능성에 더욱 힘이 실리고 있다. 혈당 외에 체중·혈압·지질·내피세포기능·염증 개선 등 다면발현효과(pleoitropic effects)를 나타내는 전천후 멀티플레이어 항당뇨병제에 대한 요구가 응답받고 있는 것.

혈당강하제와 심혈관질환

그렇다면 혈당강하제 치료는 혈관합병증 예방과 어떤 관계를 맺고 있을까? 최근 들어 특정 계열의 혈당강하제들이 심혈관질환 예방효과를 규명하면서 ‘혈당강하제 치료 = 심혈관질환 예방’의 공식이 기정사실로 자리하고 있다.

SGLT-2 억제제

혈당강하제의 심혈관 임상혜택을 1차 종료점으로 명확히 검증한 첫 사례는 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진을 대상으로 한 EMPA-REG OUTCOME 연구다. 심혈관질환 병력의 고위험군 제2형 당뇨병 환자를 3.1년 치료·관찰한 결과, 엠파글리플로진은 위약군 대비 심혈관사건 복합빈도, 심혈관 원인 사망률, 전체 사망률, 심부전 입원율을 유의하게 줄였다. SGLT-2 억제제에 내재된 혈당강하 이외의 혈압·체중·체액감소 효과가 심혈관사건 예방을 견인했을 것이라는 주장도 조심스럽게 제기되고 있다.

다른 SGLT-2 억제제인 카나글리플로진도 CANVAS 연구를 통해 심혈관 임상혜택을 공식적으로 검증받았다. 카나글리플로진 복용군에서 심혈관사건(심혈관 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중) 발생 환자 수가 1000명당 26.9명으로 31.5명인 위약군 대비 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.86, P=0.02). 다만 카나글리플로진군의 족부절단 위험이 유의하게 높아 주의를 요했다.

TZD

티아졸리딘디온계(TZD) 피오글리타존은 인슐린 감수성을 개선하는 기전으로 심혈관질환 예방에 긍정적인 영향을 미치는 약물로 잘 알려져 있다. 대혈관질환 병력의 제2형 당뇨병 환자(5238명)를 대상으로 한 PROactive 연구에서 피오글리타존은 체중증가를 제외하고 혈압(3mmHg↓), 중성지방(13.3%↓), HDL 콜레스테롤(8.9%↑) 등을 개선했다.

최종적으로 피오글리타존군에서는 위약군에 비해 사망률·심근경색증·뇌졸중 복합빈도가 16% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.84, P=0.027). 인슐린 저항성 환자를 대상으로 한 IRIS 연구에서는 5년시점 피오글리타존군의 뇌졸중 및 심근경색증 상대위험도가 위약군 대비 24% 낮았다(hazard ratio 0.76, 95% CI 0.62-0.93).

GLP-1 제제

GLP-1 수용체 작용제는 탁월한 체중감소 측면에서 부가적 혜택을 제공하고 있다. 일련의 연구에서 3~4kg의 체중감소가 관찰된다. 리라글루타이드는 LEADER 연구에서 위약 대비 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 복합빈도(3P-MACE)를 유의하게 감소시켰다.

SUSTAIN-6 연구에서는 세마글루타이드가 위약 대비 심혈관사건 발생률을 26%가량 더 낮췄다(P＜0.001). 아울러 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 재관류술, 불안정형 협심증, 심부전 등을 포함한 보다 확장된 복합 심혈관질환 발생률도 상대위험도가 26% 줄었다(12.1% vs 16.0%, P=0.002).

메트포르민

가장 오래된 역사의 메트포르민은 일찍이 대혈관합병증, 즉 심혈관질환 예방효과를 검증받았다. 메트포르민은 1998년 발표된 UKPDS 연구에서 대조군 대비 당뇨병 관련 사망위험을 42%(hazard ratio 0.58, 95% CI 0.47-0.91), 심근경색증은 39%(0.61, 0.41-0.89), 전체 사망률은 36%(0.64, 0.45-0.91) 감소시켰다.

UKPDS 연구가 메트포르민 초기 집중치료의 심혈관 임상혜택을 시사했다면, UKPDS-10 연구에서는 초기치료의 혜택이 20년가량 장기적으로 유지된다는 것이 보고됐다. UKPDS에서 나타난 당뇨병 환자의 조기·적극적 혈당조절 성과가 리얼월드(real world)에서 10년 후까지 유지되거나 더 좋은 성과를 보였다. 전문가들은 “혈당강하제 초기치료의 10년 이상 장기적인 심혈관 임상혜택을 검증받은 것은 메트포르민이 유일하다”며 제2형 당뇨병 1차치료제로서 역할을 지지하고 있다.

Guidelines say...

그렇다면 국내외 당뇨병 가이드라인은 혈당강하제의 심혈관 임상혜택에 대해 어떻게 언급하고 있을까? 미국임상내분비학회(AACE)는 올해 당뇨병 종합관리 알고리듬을 업데이트한 가운데, 당뇨병 약제특성을 정리해 제시했다.

이 중 SGLT-2 억제제는 저혈당증 위험 없이 체중감소 효과를 기대할 수 있는 약물로 정리했다. 심혈관질환 위험에 잠재적 혜택이 있는 것으로 정리된 대목이 주목된다. EMPA-REG OUTCOME 연구를 반영한 결과다. GLP-1 수용체 작용제는 저혈당증 위험은 중립이면서 체중감소 효과가 있는 것으로 언급했. 여기에 리라글루타이드의 임상연구 결과를 반영해 잠재적인 심혈관 임상혜택을 인정했다. 티아졸리딘디온계는 뇌졸중 위험을 줄일 수도 있는 약물로 기재됐다.

올해 초 발표된 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에도 혈당강하제의 심혈관질환 예방효과 관련 내용이 다수 업데이트됐다. 기존의 메트포르민(UKPDS)과 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진(EMPA-REG OUTCOME)에 이어 TZD 피오글리타존(IRIS), GLP-1 수용체 작용제 리라글루타이드(LEADER) 등이 임상연구를 통해 심혈관사건 예방효과를 입증했다는 것을 분명히 했다.

심혈관사건 예방 권고·적응증

EMPA-REG OUTCOME 연구가 발표된지도 수 년이 지났다. 이후로도 IRIS, LEADER, SUSTAIN-6, CANVAS 등이 연이어 선을 보였다. 현재 당뇨병치료제는 심혈관질환 약물로 가는 길의 8부능선을 넘고 있다. 엠파글리플로진의 심혈관 임상혜택을 입증한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 기점으로, 임상의들은 심혈관질환 예방을 목적으로 항당뇨병제를 사용할 수 있을 것이라고 기대를 표명했다.

순환기와 내분비계 임상의 모두에게 반가운 소식이었다. 다만 속속 쌓이는 근거에도 불구하고, 임상에 공식적으로 적용할 수 있는 경우는 엠파글리플로진이 유일할 정도로 아직은 극히 제한적이다. 심혈관질환 예방 목적으로 혈당강하제를 투여하기 위해서는 (규제당국의) 적응증 승인과 (학계의) 가이드라인 권고안 반영이라는 관문을 거쳐야 하는데, 두 산을 넘은 혈당강하제는 현재까지 엠파글리플로진뿐이다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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