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‘혈당조절 = 심혈관질환 예방’까지 다섯번의 전환점UKPDS - ACCORD - 로시글리타존 - 엠파글리플로진 – 계열효과
  • 이상돈 기자
  • 승인 2018.04.03 11:25
  • 호수 60
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지구촌의 당뇨병 대란이 목전에 있다. 우리나라에도 당뇨병 대란의 전조들이 우후죽순 모습을 드러내고 있다. 당뇨병 환자 증가세는 꺾일 기미가 보이지 않는다. 당뇨병 발생을 기다리는 신세의 고위험군 환자들은 더 많다. 고령사회에 진입한 것으로 보고된 우리나라에서 노인 당뇨병의 유병률은 젊은 연령대에 비해 배는 높다.

대한당뇨병학회가 최근 발표한 ‘Diabetes Fact Sheet in Korea 2016’에 따르면, 2014년 우리나라 30세 이상 성인인구의 당뇨병 유병률은 13.7%로 480만명이 고혈당으로 고통받고 있다. 국민건강영양조사 결과에 기반해 당뇨병 진단 및 비진단, 약물치료 및 비약물치료 환자까지 총괄한 것으로 학계와 보건당국의 집계 이래 최고치를 경신했다. 65세 이상 고령층의 경우 유병률이 30.4%로 노인 3명 중 1명은 당뇨병 환자다.

당뇨병 환자에 여타 만성질환 또는 심혈관 위험인자가 동반되면서 심혈관질환 위험을 배가시키고 있는 것도 심각한 위협이다. 혈당을 목표치까지 낮추고 유지하는 당뇨병 조절률은 여전히 높은 벽 앞에서 서성이고 있다. 당뇨병 환자에서 비만·지질·혈압의 관리도 성적이 그리 좋지 않다.

고혈당 치료목표 = 혈관합병증 예방

당뇨병 대란이 더욱 두려운 이유는 합병증 위험 때문이다. 당뇨병은 고혈당 상태의 장기간 노출로 인한 혈관의 구조·기능적 장애, 즉 혈관합병증 위험이 가장 무서운 질환이다. 당뇨병 환자의 상당수가 대혈관합병증인 심혈관질환으로 사망한다. 당뇨병성 신장병증·신경병증·망막병증 등 미세혈관합병증 역시 환자의 삶의 질을 악화시키고 심하면 생명까지 위협한다.

때문에 당뇨병 치료의 궁극적인 목표는 혈당조절을 통해 혈관합병증 위험을 줄이는 데 초점이 맞춰진다. 혈당이 높을 경우 체내 단백질이 당화(glycation)되는 것이 문제의 시발점이다. 이렇게 되면 단백질의 기능이 상실돼 세포나 조직 및 기관의 기능장애가 유발된다. 이러한 문제가 혈관에 누적되면, 죽상동맥경화증이 야기되고 최종적으로는 심장이나 뇌에 치명적인 결과를 초래한다.

혈당을 정상화시키면 심혈관질환으로 이어지는 과정의 출발 자체를 막을 수 있기 때문에 궁극적인 대혈관합병증 예방효과를 기대할 수 있다. 따라서 고혈당 - 죽상동맥경화증 - 심혈관질환으로 이어지는 연결고리의 초기단계를 사전에 차단하는 것, 즉 혈당조절이 무엇보다 중요하다. ‘혈당조절 = 혈관합병증 예방’이라는 공식의 임상적용이 그 어느때보다 절실하다.

혈당조절 = 심혈관질환 예방?

이 처럼 고혈당은 심혈관질환의 주요 위험인자이자 치료타깃이다. 당뇨병 치료의 궁극적인 목적 또한 대협관합병증을 포함해 혈관합병증 위험을 줄이는 것이다. 하지만 얼마 전까지만 해도 혈당조절을 통한 대혈관합병증 예방에 있어서는 일관된 결론이 도출되지 못했다. 혈당강하제들의 유의한 혈당강하 효과는 담보돼 있었지만, 혈당이라는 지표(marker)의 개선이 심혈관사건이라는 궁극적인 임상결과(clinical outcomes)의 개선으로 이어지는 지에 대해서는 의문의 여지가 있었다.

현시점에서는 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진 등을 통한 혈당조절이 심혈관 임상혜택을 담보한다는 것이 정설로 입증돼 있지만, ‘혈당조절(혈당강하제 치료) = 심혈관질환 예방’이라는 공식이 성립하기까지는 수많은 우여곡절을 겪어야 했다.

집중 혈당조절의 임상혜택을 입증한 △UKPDS 연구를 통해 제2형 당뇨병 환자의 대혈관합병증 위험감소의 가능성이 제시됐지만 △ACCORD 연구 등을 거치면서 적극 혈당조절의 심혈관질환 예방효과는 위기를 맞았다.

심지어 △로시글라타존 파동으로 인해 심혈관질환 위험감소에 기여해야 할 혈당강하제들이 심혈관 안전성을 검증받아야 하는 아이러니한 위치에까지 놓였다. 하지만 △엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 시작으로 혈당강하제의 심혈관 임상혜택이 정설로 인정받게되며, 이것이 △계열효과인지 개별약제의 특성에서 기인한 것인지에 대한 결론만이 남아 있다.

1. UKPDS

전문가들은 혈당조절이 심혈관질환 해법의 열쇠가 될 수 있다는데 한목소리를 내왔다. 서울의대 김효수 교수(서울대병원 순환기내과)는 “그간의 임상경험과 과학적 근거에 기반해, 즉 생물학적 근거·임상연구·환자사례 등에 비춰볼 때 초기의 적극적인 혈당조절을 통해 심혈관질환의 예방이 충분히 가능하다”고 주장한다.

고혈당 대사기억(legacy effects)의 특성으로 인해 당뇨병 초기에 집중적으로 혈당을 다스릴 경우 장기적으로 미세혈관합병증 뿐 아니라 대혈관합병증 혜택까지 담보할 수 있다는 설명이다. 최근 보고된 VADT 장기관찰 연구와 함께 DCCT, UKPDS 연구 등이 이러한 주장의 타당성을 뒷받침하고 있다.

당뇨병 환자에게 적용되는 경구 혈당강하제 치료를 통해 대혈관합병증 위험을 개선한 사례는 메트포르민을 통해 처음 확인됐다. 메트포르민은 UKPDS 연구에서 심혈관질환 위험을 유의하게 줄일 수 있다는 사실을 규명했다. 더 나아가서는 이 같은 임상혜택을 장기간 유지할 수 있다는 것도 추가적으로 보고했다.

UKPDS-10

UKPDS 연구는 1977년 시작돼 1997년 종료됐다. 연구종료 직후 10년간 대상환자들에 대한 관찰을 진행한 결과, 종료시점 당시의 미세혈관·대혈관합병증 개선결과가 유지되거나 더 좋아졌다. 이 연구는 20년에 걸쳐 완료된 대표적 당뇨병 연구(UKPDS)의 생존환자들을 다시 10년간 모니터링한 결과다. 20년 연구에서 나타난 조기·적극적 혈당조절의 합병증 개선효과는 10년 모니터링 완료시점까지 유지됐다. 특히 UKPDS 연구 당시 성과를 내지 못했던 일부 대혈관합병증 종료점이 10년 모니터링에서는 통계적 유의성에 도달해 보다 진전된 성과를 거뒀다.

혈관합병증 예방을 위한 당뇨병 치료에 있어 어느 시점에서 혈당을 적절하게 조절했느냐가 그만큼 중요하다는 것을 암시하는 대목이다. 경계치 미만의 지속적 유지에 앞서 혈당조절의 타이밍, 즉 조기의 적극적인 조절이 고혈당 관리의 핵심임을 시사하는 것이다<표1>.

2. ACCORD·ADVANCE·VADT

2000년대 들어서는 당뇨병 환자에게 적용되는 적극적인 혈당조절의 임상혜택에 대한 주장이 설득력을 얻어 가면서, 집중 혈당조절 요법(intensive glucose control therapy)의 심혈관사건 예방효과에 대한 연구들이 줄줄이 발표됐다. 이들 연구는 기존보다 혈당 목표치를 낮춰 잡는 집중적인 혈당강하를 통해 당뇨병 환자의 대혈관합병증을 조금이라도 더 줄여보기 위한 노력의 일환이었다. 하지만 세 연구 모두에서 집중 혈당조절 전략이 심혈관합병증 감소에 큰 혜택을 주지는 못하는 것으로 나타나면서, 혈당조절을 통한 심혈관질환 예방의 행보는 다시 주춤한다<표2>.

왜 혜택 없었나?

ACCORD와 ADVANCE 환자의 평균 연령은 62~66세였다. 당뇨병 이환기간 또한 평균 10년과 8년으로 상당히 길었다. 재향군인(veterans) 환자 대상의 VADT 역시 평균 연령이 60세로, 7.5년에 이르는 장기 추적·관찰이 실시됐다.

이들 연구에서 젊은 연령대 및 초기 환자의 상당 부분이 배제됐음을 의미한다. 노령과 함께 고혈당 기간이 장기간 지속될수록 혈관의 구조·기능적 변화가 악화돼 심혈관질환 발생위험은 더욱 높아진다. 결국 이 같은 환자들을 대상으로 진행된 연구들에서 심혈관합병증 혜택을 위한 집중 혈당강하 전략이 제힘을 발휘하기 힘들었다는 평가다.

VADT는 시험시작 시점 평균 A1C 수치가 9.5%였으며 40%가 과거 심혈관사건 병력이 있었다. 또한 이상지질혈증 50%, 고혈압 80%에 대부분이 비만이었다. ACCORD와 ADVANCE 역시 과거 심혈관사건 병력자가 35%와 32%였으며, 심혈관 위험인자가 동반된 고위험군 당뇨병 환자를 대상으로 했다.

이상 두가지 요인을 고려한다면 대부분의 환자들이 집중적인 혈당조절이 최적의 효과를 발휘할 수 있는 적정 시기를 놓쳤을 수도 있음을 의미한다. 당뇨병 이환기간이 길어 고혈당에 장기간 노출됐고, 이 과정에서 위험인자의 동반으로 동맥경화나 여타 표적장기손상이 상당 부분 진행될 수 있다. 결국 이 시점에서 적극적인 혈당강하는 심혈관합병증 개선과 관련해 큰 혜택을 얻기 어렵다는 추론이 이 연구들을 통해 제시됐다.

ADVANCE·VADT 장기관찰

당뇨병 환자에서 초기에 이뤄지는 집중적 혈당관리가 장기적으로 혈관합병증 개선을 가져온다는 점은 일련의 임상연구를 통해 보고돼 왔다. 학계는 이를 ‘legacy effects’ 개념으로 설명하고 있다. 대사기억(metabolic memory)이라고도 하는데, 고혈당 발생 시 발현되는 일련의 체내 세포단백질 이상반응이 기억으로 고착돼 향후 합병증 이환에 장기적으로 영향을 미친다는 것이다.

문제는 일단 대사기억이 자리를 잡은 후에는 혈당을 적극적으로 조절한다 해도 폐해를 돌이키기 어렵다는 것이다. 고혈당 노출이 장기화되면서 합병증 원인물질이 축적되고 여타 위험인자와의 상호작용을 거치면서 합병증 위험은 더욱 커진다. 이 시점에서 혈당조절을 아무리 열심히 해도 단기간에 상황을 역전시키기 힘들다. 역으로 초기의 집중 혈당조절을 통해 대사기억을 차단하거나 늦출 경우 당뇨병 합병증 역시 지연이나 예방이 가능하다.

ADVANCE나 VADT는 본 연구에서는 심혈관 임상혜택을 입증하는데 실패했지만, 연구종료 후 계속된 장기적인 관찰에서는 심혈관질환 예방효과의 가능성을 시사했다. 대사기억 가설은 VADT 연구에서 가능성을 엿볼 수 있다. 5년 치료·관찰에서 영향력을 발휘하지 못했던 집중 혈당조절 그룹의 심혈관사건 아웃컴이 혈당조절 혜택이 사라진 5년 추가관찰에서 표준조절군 대비 우수한 개선효과를 보였다.

VADT 5년관찰을 주도했던 연구진은 종료 이후 심혈관합병증 임상혜택의 변화를 보기 위해 전체의 92.4%에 해당하는 환자들을 대상으로 5년 더 확대해 관찰했다. 본 연구와 확대기간을 합쳐 중앙값 9.8년, 최대 11.8년까지 관찰이 이뤄진 것. 관찰결과는 집중조절군의 심혈관합병증 상대위험도가 표준조절군에 비해 17% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.83, P=0.04).

ADVANCE-ON은 ADVANCE 연구의 5년에 더해 5년 더 환자들을 확대관찰한 결과다. 총 10년을 보았더니, 혈당치료에서는 글리클라지드 집중조절군의 말기 신부전(ESRD) 위험이 46%(P=0.007) 감소하면서, 신장 관련 임상혜택이 장기적으로 유지·개선됐다. ADVANCE-ON의 신장질환 관련 분석결과를 보면, 글리클라지드의 신장기능 보호효과를 명확히 이해할 수 있다. ADVANCE 본 연구에서 글리클라지드군의 말기 신장질환 위험은 표준요법군 대비 65% 낮았다. 5년을 더 관찰한 10년결과는 말기 신장질환 상대위험을 46%까지 낮추며 유의한 차이를 지속했다(hazard ratio 0.54, P<0.01).

3. 로시글리타존 파동

ACCORD 연구 이후 하향곡선을 그리던 집중 혈당조절의 심혈관 임상혜택 입증 노력은 로시글리타존의 심혈관 안전성 파동에 직면해 또 한차례 된서리를 맞았다. 로시글리타존은 2001년 심부전 위험이 공지되고, 2006년에는 당뇨병 예방효과(DREAM)와 장기간 혈당조절 효과(ADOPT) 등이 보고되면서 부침(浮沈)을 겪었다.

이어 2007년에는 심혈관 부작용 위험에 관한 메타분석 결과가 발표되면서, 미국식품의약국(FDA)이 심근경색증 위험에 대한 박스경고문 삽입을 결정하는 등 심혈관 안전성과 관련해 롤러코스터를 타기 시작했다. 2007년과 2010년의 규제 후 2013년 FDA가 “로시글리타존의 처방과 사용에 대한 특정 규제를 풀어야 한다”고 최종적으로 공표했지만, 혈당강하제의 심혈관 안전성과 관련해서는 씻기 힘든 상처를 남겼다.

심혈관 안전성

최근 등장하는 신규 혈당강하제들은 심혈관질환 위험을 높이지 않는다는 것을 입증해야 하는 숙제를 안고 있다. 경구 혈당강하제 로시글리타존과 관련한 심혈관 안전성 파동을 거치면서, FDA는 당뇨병 신약을 개발하고 허가를 받는데 필요한 조건의 하나로 해당 약제들이 심혈관질환 위험을 증가시키지 않는다는 자료를 제출토록 요구했다. 시판 후 연구를 통해서도 심혈관 안전성을 검증해야 한다. 심혈관질환 예방에 기여해야 할 혈당강하제들을 대상으로 심혈관 안전성부터 증명해야 하는 아이러니한 상황이다.

로시글리타존 이후 검증 대상은 신규제제인 인크레틴 기반요법, 즉 DPP-4 억제제와 GLP-1 수용체 작용제에 집중됐다. 첫 포문은 DPP-4 억제제가 열었는데, 삭사글립틴(SAVOR-TIMI 53)과 알로글립틴(EXAMINE)을 시작으로 시타글립틴(TECOS)을 거치면서 심혈관질환 위험을 높이지도 줄이지도 않는다는 중립적 효과를 확인했다. 여기에 GLP-1 수용체 작용제 릭시세나타이드 대상의 ELIXA 연구가 긍정적 결과와 함께 최근 모습을 드러냈고, 앞으로 리나글립틴을 검증하는 CAROLINA 연구 등이 발표될 예정이다.

4. 엠파글리플로진…EMPA-REG OUTCOME

SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS, ELIXA 연구의 공통점은 각각의 약제들이 심혈관질환 위험을 높이지도 줄이지도 않는다는 것이다. 대혈관합병증에 중립적 효과를 나타낸다는 것인데, 심혈관 안전성은 확인했지만 결과적으로 혈당조절을 통한 심혈관질환 예방의 가능성에 시원한 답을 주지는 못했다.

이와 관련해 답답했던 속을 확 뚫어준 혈당강하제가 바로 엠파글리플로진이다. SGLT-2 억제제 엠파글리플로진은 혈당강하를 통해 심혈관사건 및 사망률까지 감소시킬 수 있는 당뇨병 약물로 처음 자리매김했다. 혈당조절을 목적으로 개발된 약물이 심혈관사건 예방효과를 뚜렷하게 보여주고, 궁극적으로 사망률까지 유의하게 줄였다는 점을 감안하면 엠파글리플로진을 당뇨병 치료의 전환점이라 부를 만하다.

EMPA-REG OUTCOME 연구는 한국을 포함한 42개국 590개 의료기관에서 모집된 7020명을 엠파글리플로진(10, 25mg)군 또는 위약군으로 나눠 심혈관 아웃컴을 비교했다. 심혈관 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 또는 비치명적 뇌졸중 등의 주요심혈관사건 첫 발생을 1차 종료점으로 설정했다(3 point MACE). 2차 종료점은 1차 종료점에 불안정형 협심증으로 인한 입원을 포함시켰다(4 point MACE).

사망률↓

평균 3.1년 관찰결과 엠파글리플로진은 주요심혈관사건(3 point MACE)을 위약군 대비 14%까지 유의하게 줄이는 것으로 나타났다(hazard ratio 0.86, P=0.0382). 엠파글리플로진은 두 용량 모두에서 일관된 심혈관질환 예방효과가 관찰됐다.

Intent-to-treat 분석에서 엠파글리플로진의 심혈관질환 예방효과는 위약 대비 14%였다. On-treatment 분석에서도 13% 감소효과가 나타났다. 심혈관 원인 사망도 위약 대비 38% 감소했다. 엠파글리플로진 10mg은 35%, 25mg은 41% 감소한 것으로 나타났다. 전체 사망률과 심부전 입원율은 각각 32%와 35%씩 낮은 상대위험도를 보였다.

5. 계열효과

엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구와 함께 카나글리플로진(CANVAS), 티아졸리딘디온계 피오글리타존(IRIS), GLP-1 수용체 작용제 리라글루타이드(LEADER), 세마글루타이드(SUSTAIN-6) 등이 심혈관 임상혜택을 입증한 혈당강하제로 이름을 올리며 혈당강하제의 심혈관질환 예방효과와 관련해 순풍이 불고 있다.

하지만 아직 여러 계열의 혈당강하제들이 시험 중이고 일부 약물은 여전히 심혈관 안전성을 입증하는 수준에 머물고 있어 혈당조절의 심혈관 임상혜택이 혈당강하제 전반으로 확대될 수 있을지는 의문이다. 향후 발표가 예정돼 있는 혈당강하제의 심혈관질환 아웃컴 연구가 주목받는 이유다. ‘혈당조절 = 심혈관질환 예방’의 공식을 당뇨병 전반에 적용하기 위해서는 계열효과에 대한 결과를 기다려봐야 할 것으로 보인다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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