스타틴에 더해지는 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브의 심혈관 임상혜택이 당뇨병을 동반한 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 더욱 빛을 발하는 것으로 보고됐다. 당뇨병과 이상지질혈증이 동반될 가능성이 매우 높은 상황에서 당뇨병 환자의 지질치료제 선택에 팁을 제공하는 결과다. 특히 일부 고용량 스타틴과 당뇨병 위험증가의 연관성을 고려할 때 ACS 환자와 같은 심혈관질환 고위험군의 지질치료에 고강도 스타틴 단독 대비 중강도 스타틴과 에제티미브의 병용선택이 더욱 효과적이고 안전하다는 것을 시사하고 있다.

Circulation 2017에 게재된 IMPROVE-IT 연구 하위분석 결과에 따르면, ACS 환자를 대상으로 스타틴 + 에제티미브 병용치료를 적용한 결과 당뇨병 환자그룹에서 스타틴 단독요법 대비 심혈관사건 상대위험도를 15% 감소시키며 유의한 임상혜택을 나타냈다. 절대위험도 감소혜택은 5.5%였다. IMPROVE-IT 연구의 전체환자 대상 결과를 웃도는 수치다. 연구팀은 이 같은 결과에 근거해 “스타틴에 에제티미브를 더하는 병용요법 시에 당뇨병 환자에서 에제티미브의 효능이 강화된다”고 밝혔다.

당뇨병·이상지질혈증

당뇨병 환자에게 동반되는 이상지질혈증은 반드시 치료해야 하는 심혈관 위험인자 중 하나다. 대한당뇨병학회가 보고한 ‘Diabetes Fact Sheet in Korea 2015’에 따르면, 우리나라 당뇨병 환자에서 이상지질혈증 유병률이 50%나 된다. 한국지질동맥경화학회의 ‘Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2015’에서는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 유병률이 73%에 달한다.

특히 당뇨병 환자에 동반되는 이상지질혈증은 인슐린 저항성으로 인해 중성지방(TG)이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 복합형 이상지질혈증의 가능성이 매우 높다. 이 경우 지질인자들의 상호작용으로 인해 심혈관질환 위험이 더 높아져, 복합형 이상지질혈증을 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증이라 부르기도 한다.

스타틴 단독 vs 에제티미브 병용

때문에 당뇨병 환자에서 콜레스테롤을 어떻게, 얼마나 잘 조절하느냐가 심혈관질환 예방의 관건으로 작용한다. 지질치료제 가운데서는 스타틴과 비스타틴계 에제티미브가 검증된 심혈관 임상혜택을 자랑하고 있다. 이와 관련해 심혈관질환 고위험군의 2차예방 전략에 고강도 스타틴 단독요법을 적용할 것이냐, 아니면 중강도 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계 지질치료제를 병용해 치료할 것이냐를 두고 논쟁이 있었다.

ACS 환자와 같이 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만이 요구되는 초고위험군에서 스타틴으로도 충분히 조절되지 않는 경우가 적지 않다. 이 경우 스타틴 증량(double dose)을 고려할 수 있는데, ‘Rule of Six’에 따라 초기용량에 더해지는 추가적인 LDL 콜레스테롤 조절효과는 용량을 2배 늘려도 6% 정도에 불과하다.

여기에 최근 제기된 당뇨병 위험 등 스타틴 고용량 적용 시 부작용의 문제 또한 고려돼야 한다. 이러한 상황에서 스타틴 용량에 변화를 주지 않고 추가적으로 강력한 지질조절 효과를 더할 수 있는 비스타틴계 약물로 LDL 콜레스테롤을 더 낮춰 심혈관질환 예방효과를 끌어 올려야 한다는 주장이 설득력을 얻고 있다.

스타틴 + 에제티미브

스타틴과 에제티미브 병용요법의 심혈관질환 예방효과는 IMPROVE-IT 연구를 통해 잘 증명돼 있다. 연구팀은 ST분절상승 심근경색증(STEMI), 비ST분절상승 심근경색증(NSTEMI), 불안전형 협심증(UA)으로 입원한 환자들을 모집했다.

총 1만 8144명의 환자들이 스타틴 또는 에제티미브 + 스타틴 그룹으로 무작위 배정됐으며, 심혈관 원인 사망·심근경색증·UA 원인 입원·관상동맥재형성술(무작위 배정 후 30일 이상 시점)·뇌졸중의 복합빈도를 1차 종료점으로 평가했다.

치료 1년시점에서 스타틴군과 에제티미브 + 스타틴군의 LDL 콜레스테롤은 각각 69.5mg/dL과 53.7mg/dL까지 떨어지며 차이를 보였고, 이는 관찰기간 내내 유지됐다. ITT(intention-to-treatment) 분석결과, 두 그룹의 1차 종료점(심혈관사건) 발생빈도는 34.7%(2742건) 대 32.7%(2572건)로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016). 하드 엔드포인트라 할 수 있는 심혈관 원인 사망·비치명적 심근경색증·비치명적 뇌졸중의 복합빈도는 22.2%(1704건) 대 20.4%(1544건)으로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 10% 낮았다(hazard ratio 0.90, P=0.03).

당뇨병·여성·고령

IMPROVE-IT 연구에서 특히 관심을 끈 대목은 당뇨병 하위그룹 환자에서 나타난 임상혜택이다. 주요 하위그룹 분석에서 남성보다 여성, 65세 미만보다 이상의 고령층, 그리고 당뇨병 환자에서 에제티미브 복합제군의 혜택이 더 우수한 것으로 나타났다.

당뇨병 하위그룹의 경우는 스타틴 단독 대비 에제티미브 병용치료군의 심혈관사건 상대위험도가 14% 감소한 것으로 분석됐다(hazard ratio 0.86, P=0.023). 심혈관사건 상대위험도는 여성 환자그룹, 65세 이상 연령그룹에서도 11%씩 감소하며 전체환자 분석보다 높은 효과를 나타냈다.

당뇨병 하위분석

미국 하버드의대 브리검여성병원의 Robert Giugliano 교수팀은 이 같은 결과를 좀 더 명확히 규명하기 위해 IMPROVE-IT 연구에 참여한 당뇨병 환자들을 대상으로 하위그룹 분석을 진행했다. 당뇨병 환자는 전체의 27%(4933명)를 차지했으며, 심혈관질환 위험도가 비당뇨병 환자그룹과 비교해 더 높은 것으로 관찰됐다.

관찰결과, LDL 콜레스테롤 조절효과는 당뇨병 유무에 관계 없이 스타틴 단독 대비 스타틴 + 에제티미브 병용치료군이 더 우수했다. 단독군과 병용군의 LDL 콜레스테롤은 당뇨병 그룹에서 49mg/dL 대 67mg/dL, 비당뇨병 그룹에서는 55mg/dL 대 71mg/dL로 모두 유의한 차이를 보였다.

심혈관사건 위험도는 당뇨병 환자그룹에서 큰 폭으로 감소했다. 당뇨병 하위그룹에서 스타틴 단독 대비 스타틴 + 에제티미브군의 심혈관사건 상대위험도가 15% 유의하게 감소한 것(hazard ratio 0.85, 95% CI 0.78-0.94). 절대위험도 감소폭은 5.5%였다. 특히 당뇨병 환자그룹에서는 에제티미브 병용군의 심근경색증 상대위험도가 24%, 허혈성 뇌졸중 위험은 39%까지 감소하며 가장 좋은 성적을 보였다. 한편 비당뇨병 그룹에서는 이 같은 차이가 관찰되지 않았다.

에제티미브 기전

대표적 비스타틴계 지질치료제인 에제티미브는 콜레스테롤흡수억제제로 불린다. 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 스타틴과 달리 장에서 콜레스테롤 흡수를 억제해 혈중 LDL 콜레스테롤 농도를 조절하는 기전이다. 때문에 두 가지 다른 기전의 지질치료제를 병용해 LDL 콜레스테롤 증가를 보다 효과적으로 막을 수 있으며, 심혈관질환 위험까지 더 줄일 수 있을 것이라는 주장이 계속 제기돼 왔다.

특히 당뇨병 환자에서 혜택이 뛰어난 것과 관련해 전문가들은 에제티미브의 기전에서 이유를 찾고 있다. 서울의대 김효수 교수(서울대병원 순환기내과)는 이에 대해 “당뇨병 환자에서는 콜레스테롤 흡수가 항진돼 있다”며 “비당뇨병 환자보다 콜레스테롤이 잘 흡수되는 구조인 만큼, 에제티미브가 좀 더 극적인 효과를 발휘할 수 있을 것”이라고 말했다. “고용량 스타틴 사용 시에는 당뇨병 발생이 증가하는데, 에제티미브는 그렇지 않으므로 고혈당을 보이는 특정 그룹에서 효과적”이라는 설명이다.

ADA

한편 미국당뇨병학회(ADA)는 2018년 새 가이드라인을 통해 당뇨병 환자의 이상지질혈증 치료에 있어 비스타틴계 약물 에제티미브, PCSK9 억제제 병용전략을 권고하고 나섰다. ADA는 당뇨병 환자의 LDL 콜레스테롤 강하와 관련해 “스타틴 최대내약용량으로도 목표치에 도달하지 못하는 경우(LDL 콜레스테롤 ≥ 70mg/dL), 에제티미브나 PCSK9 억제제와 같은 지질저하제의 추가를 고려할 수 있다”고 밝혔다. “두 약물 가운데 낮은 비용을 고려해 에제티미브가 선호될 수도 있다”는 부연도 포함됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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