5-HT_2A 수용체 길항제

연구팀이 사포그릴레이트에 주목한 이유는 사포그릴레이트가 선택적 5-HT_2A 수용체 길항제이기 때문이다. 세로토닌, 즉 5-HT는 활성화된 혈소판에서 혈관작용 물질들을 생산한다. 여기에는 혈관수축, 다른 혈소판 활성화, 혈관 염증 등이 포함되는데 궁극적으로 죽상동맥경화증으로 이어질 수 있는 요인들이다.

사포그릴레이트는 이전 연구들에서 혈소판응집, 혈전생성, 내피기능이상, 혈관수축, 혈관평활근세포증식 억제효과를 보였다. 특히 연구팀은 “초기 죽상동맥경화증 병변에서 지질 응집에 결정적인 역할을 하는 효소인 아실조효소(acyl-coenzyme A :cholesterol acyltransferase-1)를 억제하는 기전도 가지고 있다”고 덧붙였다. 죽상동맥경화증 발생을 예방할 수 있는 기전적 배경이 있다는 것이다.

제2형 당뇨병 + 관상동맥 협착증 환자 대상

이번 연구는 죽상동맥경화증 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 세로토닌을 억제하는 기전의 항혈소판제인 사포그릴레이트의 혜택 확인을 목적으로 했다.

연구팀은 “제2형 당뇨병, 고혈압, 심근경색증, 뇌졸중 환자에서 혈청 5-HT 수치가 높게 나타나고 제2형 당뇨병 환자는 비당뇨병 환자보다 관상동맥질환, 뇌혈관질환을 포함한 심혈관질환 위험도가 2~4배는 높은 것으로 나타나고 있다”며 배경을 설명했다.

경증~중등증 관상동맥 죽상동맥경화증을 동반하고 있는 환자들을 대상으로 한 부분에 대해서는 “제2형 당뇨병 환자들은 중증 관상동맥질환을 동반하고 있어도 증상이 나타나지 않는 경우가 많다”고 부연했다.

사포그릴레이트 + 아스피린

연구 대상자들은 40~70세 제2형 당뇨병 환자로 분당서울대병원과 아주대병원에서 모집했고, 선별검사를 통해 심근경색증 또는 뇌졸중 병력이 없고, 관상동맥 CT 조영술로 평가한 결과 관상동맥 협착증이 10~75%인 이들을 선정했다. 대상 환자들은 사포그릴레이트 300mg/일 + 아스피린 100mg/일 병용군과 아스피린 100mg/일 단독군으로 무작위 분류돼 6개월간 치료받았다. 총 53명의 환자들이 등록됐고, 최종 분석에 40명이 포함됐다. 양 군의 인구학적·임상적 특징은 유사했다. 베이스라인에서 양 군의 65%는 고혈압을 동반하고 있었다.

CACS 감소효과

6개월 치료 후 평가한 결과 공복혈장혈당, 당화혈색소(A1C), 체질량지수, 혈압, 지질 프로파일(총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, Apo A1, Apo B, 트로포닌-I)에도 변화가 없었다. 여기에 더해 심장-대퇴부 맥파속도, 발목상완지수에서도 양 군 모두 유의한 변화가 없었다.

단 공복혈장혈당은 병용군이 153.6mg/dL에서 133.0mg/dL로 감소했고, HOMA-IR(인슐린 저항성)도 소폭 감소했다(-0.71). 단독군에서는 역으로 HOMA-IR이 증가했다(0.52). HOMA-β(인슐린 분비능)는 병용군이 55.4에서 79.3으로 증가했고, 단독군은 거의 변화가 없었다.

하지만 관상동맥석회화지수(CACS)에서는 명확한 차이를 보였다. 사포그릴레이트 + 아스피린 병용군은 베이스라인 197.2점에서 188.7점으로 감소한 반면 아스피린 단독군은 96.1점에서 99.1점으로 증가했다. 또 최대 관상동맥 협착률(maximal stenosis)은 병용군이 34.6±4.5%에서 33.3±3.8%, 단독군은 30.9±3.9%에서 28.4±3.2%로 감소했다. 단 통계적으로 유의한 차이는 아니었다.

전체 플라크 크기를 평가했을 때도 동일한 경향이 나타났다. 병용군에서는 베이스라인 82.4±14.5㎣에서 74.6±14.4㎣로 감소된 반면 단독군은 64.9±16.0㎣에서 68.6±16.3㎣로 증가했다.

이 변화에는 비석회성 플라크(non­calcified plaque) 감소가 차지하는 비중이 컸다. 병용군의 비석회성 플라크는 15.6±4.6㎣에서 11.2±3.7㎣로 28% 감소했고, 석회성 플라크(calcified plaque)는 66.7±13.5㎣에서 63.3±13.2㎣로 5.1% 감소했다. 단독군에서는 병용군과 반대로 비석회성 플라크는 7.5%, 석회성 플라크는 4.8% 증가했다.

심혈관 혜택 확인

연구팀은 이번 연구가 사포그릴레이트의 관상동맥 죽상동맥경화증 치료효과뿐만 아니라 예방효과도 뒷받침해줄 수 있을 것이라고 정리했다. 특히 이전 연구에서 나타난 항염증효과, 인슐린 민감성 개선효과에 더해 혈소판 활성·지질 누적·플라크 형성 및 진행에 대한 다양한 패스웨이를 조절할 수 있는 다면발현효과(pleiotropic effect)의 가능성을 제시하고 있다는 점도 언급했다.

이번 연구가 심혈관사건 1차예방에도 초점을 맞추고 있다는 점에도 무게를 뒀다. 이전 연구들에서도 사포그릴레이트는 심혈관 혜택을 보고해 왔다. 하지만 대부분 심혈관질환 2차예방 효과를 평가했었다는 점, 대부분 연구들이 말초동맥질환 또는 뇌혈관질환 환자들을 대상으로 했다는 점을 고려할 때 경증~중등증 관상동맥 협착증을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 이번 연구가 주요한 근거로서 의미가 있다는 평이다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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