상단여백
HOME Late Breaking Studies
DPP-4 억제제, 심혈관 혜택에 계열효과 시사한국인 연구서 제미글립틴 상대위험도 낮아
  • 이상돈 기자
  • 승인 2018.06.07 17:28
  • 호수 62
  • 댓글 0

혈당강하제의 심혈관 안전성, 더 나아가 심혈관 임상혜택(심혈관질환 예방효과)에 대한 검증작업이 한창인 가운데 계열약제 중 하나인 DPP-4 억제제도 계속 근거를 쌓아가고 있다. 계열 전반에서 심혈관 안전성은 확인된 상태로, 궁극적으로 DPP-4 억제제 치료를 통해 제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환 위험을 줄일 수 있느냐에 초점이 맞춰지고 있다.

대규모 무작위·대조군 임상시험(RCT)을 통한 명확한 결론을 고대하는 상황이지만, 이에 앞서 DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택을 시사하는 근거들이 속속 발표되고 있다. 특히 국내에서 DPP-4 억제제의 처방량이 크게 늘고 있는 가운데, 우리나라 의료진(연구팀)이 DPP-4 억제제의 상대적 심혈관 위험감소 혜택과 함께 이러한 임상혜택이 계열 전반에서 확인된다는 연구결과를 발표해 주목받고 있다. DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택과 관련해 계열효과(class effects)가 시사된 것이다.

심혈관 보호효과

DPP-4 억제제는 인크레틴을 비활성화하는 DPP-4 효소를 억제해 GLP-1의 생활성화를 촉진하는 기전이다. 체내 혈당수치에 따라 베타세포의 양을 늘려 인슐린 분비능을 강화하고, 베타세포의 기능을 개선해 혈당을 조절한다.

인슐린 의존적(insulin dependent)으로 안전하게 혈당을 조절하는 DPP-4 억제제지만, 여타 심혈관 위험인자에 긍정적 영향을 미치는 다면발현효과(pleiotropic effects)의 부가적 혜택, 즉 심혈관 보호효과도 있는 것으로 알려져 있다. Nature Reviews Cardiology 2013에 게재된 ‘글립틴 계열(DPP-4 억제제)의 심혈관 혜택’에 관한 보고서에 따르면, DPP-4 억제제의 2·3상 임상시험에 대한 사후분석 결과 잠재적인 심혈관 보호효과가 발휘돼 주요 심혈관사건 위험을 낮추는 경향이 보고됐다.

처방량↑·국내연구↑

DPP-4 억제제의 심혈관 안전성 및 임상혜택에 대해서는 국내 의료진의 관심도가 높아 관련 연구를 양산하고 있다. 우리나라에서 DPP-4 억제제 처방량이 급격히 늘고 있는 것과 맥을 같이 하는 것으로 보인다. 대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheets in Korea 2015를 보면, 제2형 당뇨병 치료에 있어 DPP-4 억제제 처방량은 2008년 이래로 급증하기 시작해 2013년 38%로 메트포르민과 설폰요소제에 이어 3위에 안착했다. 메트포르민과 병용제로 사용되는 경우는 전체 2제 병용 중 33%로 혈당강하제 병용요법 확대를 견인하고 있다.

타 약제 대비 심혈관질환↓

먼저 한국인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택 가능성을 시사한 연구가 발표됐다. Diabetic Medicine 2017에 실린 리얼월드 한국인 코호트 연구결과에 따르면, 메트포르민에 더해 DPP-4 억제제로 치료한 환자들에서 타 약제 대비 심혈관사건 위험이 낮은 것으로 나타났다.

메트포르민에 DPP-4 억제제를 병용해 치료한 환자그룹의 심혈관사건 상대위험도가 설폰요소제 병용치료군에 비해 21% 유의하게 낮았다. 티아졸리딘디온계 그룹도 설폰요소제 대비 낮은 위험도의 경향을 보였으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 연구팀은 “국민건강보험 데이터 분석결과, 메트포르민과 DPP-4 억제제 치료군의 심혈관질환 위험이 설폰요소제 병용치료군에 비해 유의하게 낮았다”고 밝혔다.

계열내 심혈관 안전성 비교

가장 최근에는 ‘DPP-4 억제제의 심혈관 위험비교: 한국인 리얼월드 데이터 분석’에 관한 연구결과가 저널에 게재했다. 한국인 국민건강보험 데이터를 분석해 DPP-4 억제제 계열내 약제별로 심혈관 안전성과 임상혜택을 비교한 관찰연구로, Korean Circulation Journal 2018에 이름을 올렸다.

연구팀은 2013~2015년 사이 시타글립틴(16만 7157명), 빌다글립틴(6만 7412명), 삭사글립틴(2만 9479명), 리나글립틴(22만 672명), 제미글립틴(4만 9607명) 등 DPP-4 억제제 치료를 받은 국민건강보험 데이터상 환자들을 코호트로 구성해 심혈관사건 위험도를 관찰했다.

다변수(연령·성별·고혈압·이상지질혈증·심방세동·약물치료…) 보정상태에서 (TECOS 연구를 통해 심혈관 안전성이 검증된) 시타글립틴과 비교했을 때 삭사글립틴(hazard ratio 0.76, P<0.001), 리나글립틴(0.95, P<0.001), 제미글립틴(0.84, P<0.001)의 심혈관사건 상대위험도가 유의하게 낮았다. 특히 삭사글립틴과 제미글립틴의 상대위험도는 시타글립틴 대비 24%와 16%씩 낮아 격차를 보였다<표>.

한편 DPP-4 억제제 사용기간에 따른 하위분석에서는 90~179일, 180~269일, 270~359일, 360~449일, 450일 이상 등 모든 그룹에서 삭사글립틴과 제미글립틴의 심혈관사건 상대위험도가 시타글립틴 대비 통계적으로 유의미하게 낮은 수치를 보였다.

                                                                                    


“한국인 리얼월드 데이터에서 DPP-4 억제제 심혈관 안전성 봤다”
- 아주대병원 내분비대사내과 김대중 교수

경구혈당강하제의 대혈관합병증(심혈관질환) 예방효과와 관련해 DPP-4 억제제의 심혈관 보호효과가 주목받고 있다. 혈당강하제의 심혈관 임상혜택 검증이 계속되는 가운데, 실제 임상현장의 치료패턴을 반영하는 리얼월드 코호트를 통해 DPP-4 억제제와 계열내 약제의 심혈관 안전성과 임상혜택을 시사하는 연구들이 연이어 발표됐다. DPP-4 억제제에 더 잘 반응하는 것으로 알려진 아시아 지역의 한국인 환자그룹에 대한 관찰연구라는 점에서 제2형 당뇨병 맞춤치료를 위한 근거가 될 것으로 보인다. 이들 연구를 진행한 아주대병원 내분비내과 김대중 교수로부터 DPP-4 억제제의 심혈관 보호효과에 대해 들어봤다.

DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택 가능성은 어느정도인가?

일련의 실험 데이터에서는 기전특성에 따른 심혈관 보호효과로 인해 충분한 가능성이 예상된다. DPP-4 억제제는 혈당 이외에도 여러 가지 심혈관 위험인자의 개선에 기여한다. 체중에 무영향 또는 감소, 혈압강하, 식후 지방혈증 개선, 염증마커 개선, 산화스트레스 감소, 내피세포기능 개선 등이 이에 해당한다. 잠재적인 심혈관 보호효과 또는 다면발현효과(pleiotropic effects)가 발휘되면 심혈관사건 위험을 낮출 수 있을 것으로 본다. 하지만 대규모 무작위·대조군 임상시험(RCT)에서는 아직 중립적인 경향만 보여주고 있다. 심혈관 안전성 측면은 담보하고 있지만, 궁극적으로 심혈관질환 위험감소 혜택은 앞으로 발표될 연구결과를 더 지켜봐야 할 것으로 보인다.

우리나라 환자그룹을 대상으로 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성에 대해 관찰했는데?

대규모 RCT에서 DPP-4 억제제가 심혈관질환 위험에 중립적 영향을 미치는 것으로 귀결됐다. DPP-4 억제제가 우리나라 환자에서는 심혈관질환 위험과 관련해 어떤 경향을 보일까를 들여다 본 것이다. 제2형 당뇨병 2차치료에 많이 사용되는 설폰요소제와 심혈관 임상혜택을 비교했다. 그 결과, DPP-4 억제제로 치료받은 환자그룹의 심혈관사건 상대위험도가 설폰요소제 그룹과 비교해 유의하게 낮았다.

DPP-4 억제제 계열내 약제들을 비교한 이유는?

앞선 연구를 통해 설폰요소제 대비 DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택 가능성을 엿볼 수 있었다. 연이어 계열내 약제들의 차이, 즉 임상현장에서 2·3차선택으로 처방되고 있는 DPP-4 억제제들의 심혈관 위험도에는 차이가 없을까라는 질문에 답하고자 했다. 혈당조절 유효성 및 심혈관 안전성을 검증받은 시타글립틴이 비교기준이었다. 최종결과는 삭사글립틴, 리나글립틴, 제미글립틴의 심혈관질환 상대위험도가 유의하게 낮았다.

이러한 결과가 도출된 이유를 설명할 수 있는지?

계열내에서도 약제간 기전특성의 차이가 존재한다. DPP-4와의 결합력(억제력)이나 심혈관 및 신장 보호효과 등이 다를수는 있다. 하지만 이번 연구에서 약제특성의 차이를 통해 심혈관질환 상대위험도 차이의 원인까지는 설명하기 힘들다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>

이상돈 기자의 다른기사 보기
icon인기기사
기사 댓글 0
전체보기
첫번째 댓글을 남겨주세요.
Back to Top