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GALAXY 타고 혜성처럼 등장했던 로수바스타틴지질강하, 죽상경화 퇴행, 심혈관질환 예방까지 이상지질혈증 환자 생명 책임져
  • 이상돈 기자
  • 승인 2018.06.07 17:47
  • 호수 62
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이상지질혈증과 심혈관질환 치료에는 스타틴이라는 대명사격 약제가 있다. HMG-CoA 환원효소를 억제해 콜레스테롤 합성을 저해하는 LDL 콜레스테롤 강하기전으로 탁월한 지질조절 및 심혈관질환 예방효과를 갖췄다. 이 약제의 등장으로 인류는 콜레스테롤 축적에 따른 심혈관질환 이환 또는 사망이라는 큰 난제로부터 점진적으로 자유를 누리기 시작했다.

한편 스타틴 중에서 대명사격 제제를 꼽으라고 하면 로수바스타틴을 빼놓고 이야기할 수 없다. 지난 2003년 ‘크레스토’라는 이름으로 세상에 첫선을 보인 이래로 로수바스타틴은 전세계 이상지질혈증 및 심혈관질환 환자들의 생명과 삶의 질을 책임져 왔다. 이렇게 말할 수 있는 이유는 스타틴 중에서도 로수바스타틴이 지질강하력에서 죽상동맥경화증 퇴행과 심혈관질환 예방에 이르기까지 이상지질혈증 치료의 모든 타깃에서 효과를 입증받았기 때문이다.

이러한 검증은 아스트라제네카의 대규모 장기간 임상연구 프로젝트인 ‘GALAXY 프로그램’을 통해 이뤄졌다. 로수바스타틴이 처음 등장했을 때 주위에서는 GALAXY 프로그램을 타고 새로운 스타틴이 혜성처럼 등장했다며 기대를 표하기도 했다. 2003년 미국 시카고에서 열린 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서는 새롭게 등장한 로수바스타틴과 관련 연구들이 가장 큰 화제를 모았다.

지질강하력…STELLAR

로수바스타틴은 처음 선보일때부터 강력한 지질조절 효과를 갖춘 약제로 주목을 받았다. 기존의 스타틴 제제와 비교해 우수한 LDL 콜레스테롤 강하력으로 무장하고 있었던 것. 지질강하력은 GALAXY 프로그램의 일환인 STELLAR 연구(American Journal of Cardiology 2003)를 통해 잘 입증돼 있다.

이상지질혈증 치료 적응증 승인의 근거가 된 이 연구에서 로수바스타틴(10~40mg)은 아토르바스타틴(10~80mg), 프라바스타틴(10~40mg), 심바스타틴(10~80mg)에 비해 LDL 콜레스테롤을 각각 8.2%, 26%, 12~18% 더 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다

(P<0.001). LDL 콜레스테롤 조절 목표치를 달성한 경우는 82~89%로 역시 다른 스타틴 제제와 비교해 우수한 치료 성공률을 보였다.

당시 우리나라 이상지질혈증 치료의 가장 큰 문제는 많은 환자들이 지질 목표치에 도달하지 못한다는 것이었는데, 로수바스타틴이라는 강력한 지질강하력의 스타틴이 등장함에 따라 진료현장의 기대가 매우 컸다. 이후 STELLAR를 토대로 분석한 연구에서는 상대적으로 낮은 용량으로도 우수한 지질강하력을 나타내는 로수바스타틴 치료가 다른 스타틴 제제와 비교해 비용효과적인 것으로 보고되기도 했다.

죽상경화증 퇴행…ASTEROID·ARTMAP

로수바스타틴은 강력한 지질강하력을 기반으로 심혈관질환의 원인이 되는 죽상동맥경화증을 퇴행시키는 효과도 검증받았다.  ASTEROID 연구를 통해 로수바스타틴은 죽상동맥경화증 ‘퇴행’에 방점을 찍었다.

ASTEROID는 심혈관질환 환자에서 혈관내초음파(IVUS)를 통해 고강도 스타틴 치료의 죽상경화증 퇴행효과를 평가한 것으로 JAMA 2006에 게재됐다. 환자들은 로수바스타틴 40mg으로 치료받았으며, 죽종용적비율(percent atheroma volume, PAV)의 변화를 보기 위해 연구시작과 종료시점에서 IVUS 검사가 이뤄졌다.

24개월 치료·관찰결과, 로수바스타틴은 LDL 콜레스테롤을 기저치(baseline) 130.4mg/dL에서 60.8mg/dL까지 감소시키며 53.2%의 강하효과를 나타냈다(P<0.001). HDL 콜레스테롤도 기저치 대비 14.7% 증가시켰다(43.1mg/dL → 49.0mg/dL, P<0.001).

주요 종료점이었던 PAV의 변화는 평균 -0.98%(중앙값 -0.79%)로 유의한 퇴행효과가 확인됐다(P<0.001). 질환 정도가 가장 심한 병변(10mm subsegment)에서 죽종용적(atheroma volume)의 변화는 평균 -6.1㎣(중앙값 -5.6㎣)로 8.5%(중앙값 9.1%) 감소했다. 2차 종료점으로 평가한 총죽종용적(total atheroma volume, TAV)은 6.8% 감소로 역시 유의한 효과를 나타냈다.

연구팀은 ASTEROID의 최종결과를 놓고 “고강도 스타틴 요법을 통해 관상동맥질환 환자에서 죽상동맥경화증을 퇴행시킬 수 있다는 것이 확인됐다”고 밝혔다. 이상지질혈증 환자의 경우, 지질이상에서 시작해 죽상동맥경화증을 거쳐 최종적으로 심혈관질환에 이른다. 때문에 죽상동맥경화증을 퇴행시킨다는 것은 심혈관질환 예방의 가능성이 높다는 것을 강력히 시사하는 근거다. 결국 ASTEROID 연구를 통해 로수바스타틴 치료의 심혈관질환 2차예방 혜택이 시사된 것이다.

경증의 죽상동맥경화증을 동반한 이상지질혈증 환자에서 중강도 스타틴의 죽상동맥경화증 퇴행효과를 보고한 연구도 있다. ARTMAP 연구가 주인공으로, 우리나라 의료진이 국내 환자를 대상으로 스타틴 제제의 효과를 직접 비교·평가한 연구다.

울산의대 박승정·이철환 교수팀(서울아산병원 심장내과)은 American Journal of Cardiology 2012에 ‘경증의 관상동맥 죽상경화반 환자에서 아토르바스타틴(20mg) 대 로수바스타틴(10mg)의 효과’에 관한 임상연구 결과를 발표했다. 결론은 “스타틴 치료경험이 없는 환자에서 로수바스타틴의 죽종(atheroma) 감소가 보다 우수했다”는 것이다.

ASTEROID 연구에서 로수바스타틴 고용량 치료의 죽상경화증 퇴행효과가 밝혀졌기 때문에, 상용용량에서도 이 같은 혜택이 있는지를 검증코자 했다. 연구는 경증의 관상동맥 죽상경화반이 있는 스타틴 치료 무경험 환자 350명을 대상으로 로수바스타틴 10mg 대 아토르바스타틴 20mg 치료혜택을 6개월간 비교·관찰했다.

관찰결과, 로수바스타틴군에서 TAV가 7.4% 감소해 아토르바스타틴군(3.9% 감소)과 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P=0.018). PAV와 관련해서는 로수바스타틴군 -1.1% 대 아토르바스타틴군 -0.3%로 변화의 정도에 차이가 있었으나 통계적으로 유의하지는 않았다(P=0.157). 한편 박승정 교수팀이 미국심장학회 저널 JACC 2016에 발표한 STABLE 연구에 따르면, 로수바스타틴 10·40mg 요법이 혈관내 죽종용적 감소 및 괴사성 핵 감소와 연관이 있는 것으로 나타났다.

심혈관질환 1차예방…HOPE-3·JUPITER

ASTEROID 연구 등이 죽상동맥경화증의 퇴행을 통해 로수바스타틴의 심혈관질환 2차예방을 시사했다면, JUPITER와 HOPE-3 연구는 상대적으로 위험도가 높지 않은 심혈관질환 무병력자에서 1차예방 효과를 검증했다. 로수바스타틴은 JUPITER 연구를 통해 심혈관질환 예방에 사용할 수 있도록 적응증을 승인받았다.

NEJM 2008에 발표된 JUPITER 연구는 몇 가지 측면에서 스타틴 임상연구의 전환점이라는 평가를 받았다. 주요심혈관사건(MACE) 상대위험도 감소가 44%로 강력한 심혈관질환 예방효과를 나타냈다. LDL 콜레스테롤 감소 역시 50%로 고강도의 지질조절 효과를 보고했다.

이 같은 성과가 과거 스타틴 처방대상에서 떨어져 있던 LDL 콜레스테롤 정상수치 또는 이보다 낮은 성인 남·여에서 확인됐다는 점 또한 핵심이다. 연구는 LDL 콜레스테롤이 130mg/dL 미만이면서 hsCRP 수치는 2.0mg/L 이상인 건강한 성인 1만 7802명을 로수바스타틴(1일 20mg) 또는 위약군으로 나누어 치료했다. 1차 종료점은 심근경색증·뇌졸중·혈관재형성술·불안정형 협심증 입원·심혈관 원인 사망의 복합빈도를 관찰했다.

연구는 스타틴의 명백한 혜택으로 예정(최대 5.0년)보다 앞선 평균 1.9년 시점에서 조기종료됐다. 로수바스타틴군 20mg 요법은 LDL 콜레스테롤을 55mg/dL(50%), hsCRP는 2.2mg/L(37%) 낮췄다. 1차 종료점은 위약군 대비 44%까지 감소시켰다(P<0.00001). 이외에 심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 복합빈도 47%(P<0.001), 심근경색 54%(P<0.001), 뇌졸중 48%(P=0.002), 전체 사망률 20%(P=0.02) 등 전반적으로 절반에 가까운 감소효과를 보였다.

HOPE-3 연구는 심혈관질환 중등도 위험군 환자에서 스타틴 조기치료의 심혈관 임상혜택을 입증한 대표적 사례다. 연구는 △지질치료제 △항고혈압제 △지질치료제·항고혈압제 치료의 심혈관사건 위험감소 효과를 평가했는데, 지질치료 분석에서는 로수바스타틴 10mg 요법의 심혈관질환 1차예방 효과를 검증했다.

치료관찰 1년·3년·종료시점에서 로수바스타틴 치료군의 LDL 콜레스테롤은 위약군에 비해 39.6mg/dL·34.7mg/dL·29.5mg/dL씩 낮았으며, 전체적으로는 34.6mg/dL의 차이를 보였다(P<0.001). 중성지방 또한 위약군에 비해 21.2mg/dL 낮았다(P<0.001).

1차 종료점이었던 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 복합빈도는 3.7% 대 4.8%로 로수바스타틴군의 위험도가 24% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.76, P=0.002). 2차 종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작 소생, 심부전, 재관류술)은 각각 4.4% 대 5.7%로 로수바스타틴군의 위험도가 25% 감소했다(hazard ratio 0.75, P<0.001). 2차 종료점 세부평가에서는 심근경색증 0.7% 대 1.1%(P<0.05), 관상동맥질환 1.7% 대 2.2%(P=0.02), 심혈관 원인 입원율은 4.4% 대 5.8%(P<0.001)로 로수바스타틴 10mg은 개별항목에서도 유의한 위험감소 효과를 나타냈다.

지질치료 최종목표

이상지질혈증 치료의 1차타깃은 LDL 콜레스테롤 조절이며, LDL 콜레스테롤 조절의 최종목표는 심혈관질환 예방에 있다. 궁극적으로 LDL 콜레스테롤 저하기전 약제의 효능은 지질조절을 통해 심혈관질환을 예방할 수 있느냐에 초점이 맞춰진다.

최근에는 스타틴 제제의 당뇨병 위험에 대한 주장에 따라 궁극적인 심혈관질환 예방혜택의 중요성이 간과되고 있다는 지적도 있다. 스타틴 치료와 관련해 당뇨병 위험증가와의 연관성이 보고되고 있으나, 당뇨병 고위험군에 한정되며 이 같은 위험 또한 심혈관질환 예방혜택에 의해 퇴색된다는 주장도 설득력을 얻고 있다. 결과적으로 스타틴의 심혈관질환 예방혜택이 당뇨병 위험을 압도한다는 것으로, JUPITER 하위분석에서 이 같은 동향을 읽을 수 있다.

JUPITER 사후분석(Lancet 2012)에서는 대사증후군, 공복혈당장애(IFG), 체질량지수(BMI) 30㎏/㎡ 이상, 당화혈색소(A1C) 6% 이상 등 당뇨병 관련 위험인자를 1개 이상 갖고 있는 고위험군(1만 1508명)과 위험인자를 동반하지 않은 저위험군(6905명)을 비교했다. 그 결과 당뇨병 발생위험은 고위험군에서 연 100명당 1.88명으로 저위험군(0.18명)에 비해 높았다.

특히 HOPE-3 연구에서는 스타틴 치료에도 불구하고 당뇨병 위험증가가 관찰되지 않았다. 지질치료에 따른 당뇨병 발생위험을 분석한 결과, 로수바스타틴과 위약군의 차이는 없었다. 로수바스타틴군에서 신규 당뇨병을 진단받은 환자는 232명(3.9%)으로 226명(3.8%)이 발생한 위약군과 차이가 확인되지 않았다(hazard ratio 1.02, P=0.82). 

이 연구를 통해 로수바스타틴은 심혈관질환 위험도가 상대적으로 낮은 무병력자에서 당뇨병 위험증가 없이 심혈관질환 위험을 유의하게 낮출 수 있다는 것을 입증받았다.주목해야 할 대목은 두 군 모두 당뇨병 위험증가에 비해 심혈관사건이나 사망률 감소효과가 월등히 우세했다는 것이다. 당뇨병 고위험군에서는 스타틴이 심근경색증, 뇌졸중, 불안정형 협심증으로 인한 입원, 관상동맥재형성술 및 심혈관 사망 등이 39%, 정맥혈전색전증 36%, 사망률 17% 감소했다. 저위험군에서는 1차 종료점 52%, 정맥혈전색전증 53%, 사망률 22% 감소했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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