올해 세계만성폐쇄성폐질환기구(GOLD) 가이드라인에서 업데이트된 다양한 내용에는 3제 복합제에 대한 내용도 포함돼 있다. GOLD 가이드라인에서는 D군의 주요 치료전략으로 지속성 베타-2작용제(LABA) + 지속성 항콜린제(LAMA)를 권고했 다. 악화위험이 높은 환자인만큼 LABA + LAMA로도 역부족일 경우를 고려해야 하는데 GOLD에서는 LABA + LAMA에도 악화가 발생할 경우 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 추가한 3제요법으로 전환하도록 했다.

TRINITY

GOLD가 ICS/LABA/LAMA를 가이드라인 에서 권고한 주요 근거 중 하나로 TRINITY 연구(Lancet. 2017)를 꼽았다. TRINITY 는 ICS인 베클로메타손 디프로피오네이트, LABA인 포르모테롤 푸마레이트, LAMA인 글리코피로니움 브로마이드 복합제의 효과를 평가한 이중맹검 평행 무작위 대조군 임상으로 LAMA인 티오트로피움과 비교했다.

대상환자들은 기관지확장제 사용 후 1초 강제호기량(FEV₁) 50% 미만, 이전 12개월 이내 중등도~중증 악화 병력, COPD 평가검 사(CAT) 점수 10점 이상인 경우에 해당하는 이들로 모집했다.

2주간 티오트로피움 18㎍ 런-인(run-in) 기간을 거친 후 티오트로피움, 3제 복합제, 3제 병용요법으로 무작위 분류해 3제 복합제 군은 1078명, 티오트로피움군 1075명, 3제 병용군 538명으로 배정됐다(2:2:1) 1차 종료점은 52주간 치료 후 중등도~중증 COPD 악화율이었고, 주요 2차 종료점은 베이스라인 대비 52주 시점 약물투여 전 (pre-dose) FEV₁ 변화였다. 1차 종료점을 분석한 결과 복합제군의 중등도~중증 악화율은 연간 0.46건(95% CI 0.41-0.51), 티오트로 피움군은 0.57건(0.52-0.63), 병용군은 0.45 건(0.39-0.52)으로 나타났다. 3제 복합제및 병용군이 티오트로피움 대비 악화 위험을 20% 낮춘 셈이다(RR 0.80, 95% CI 0.69-0.92).

52주 시점 약물투여 전 FEV₁을 평가한 결과에서는 복합제군이 티오트로피움 대비 우위성을, 병용군 대비 비열등성을 보였다. 유해사건 발생률은 복합제군 55%, 티오트로피 움군은 58%, 병용군은 58%로 복합제군에서 낮은 경향을 보였다.

연구 주요저자인 영국 맨체스터대학 Jørgen Vestbo 교수는 “이 연구는 초미세분말 베클로메타손/포르모테롤/글리코피로니움 3제복합제가 FEV₁ 50% 미만이면서 악화 병력이 있는 증상성 COPD 환자에서 티오트로피움 대비 임상적 혜택을 보였다”고 정리했다.

TRILOGY

이에 앞서 ICS/LABA와 비교한 연구 (Lancet. 2016)에서도 효과를 입증한 바 있다. TRILOGY는 베클로메타손/포르모테롤/ 글리코피로니움 3제 복합제와 베클로메타손/포르모테롤 치료전략을 비교한 연구로 무작위 평행군 이중맹검 활성 대조군 디자인 으로 14개국 159개 의료기관에서 진행됐다.

대상 환자들은 △기관지확장제 사용 후 1 초강제호기량(FEV₁) 50% 미만 △지난 12개월 내 1회 이상 중등도~중증 COPD 악화 △COPD 평가검사(CAT) 점수 10점 이상 △베이스라인 호흡곤란 척도(BDI) 10점 미만인 COPD였다.

2주 오픈라벨 런-인 기간동안 베클로메타 손/포르모테롤(100/6㎍)을 투여했고, 이후 무작위로 베클로메타손/포르모테롤(100/6 ㎍)군과 베클로메타손/포르모테롤/글리코피로니움(100/6/12.5㎍)군으로 분류해 52주간 치료했다.

1차 종료점은 26주 시점 약물투여 전 FEV₁, 약물투여 2시간 후 FEV₁, 일과성 호흡곤란 지수(TDI)였다. 2차 종료점은 52주 이상에서 중등도~중증 COPD 악화 발생이었다.

1차 종료점 평가결과 3제 복합제군은 2제 복합제군 대비 약물투여 전 FEV₁을 0.081L, 약물투여 2시간 후 FEV₁을 0.117L 개선시켰 다. 평균 TDI 점수도 3제 복합제군에서 1.71 점, 2제 복합제군에서는 1.50점으로 나타났 다. 연간 중등도-중증 악화빈도는 3제 복합 제군에서 0.41건, 2제 복합제군에서 0.53건으로 3제 복합제군에서 위험도가 23% 감소했 다. 유해사건은 각각 54%, 56%로 큰 차이가 없었다.

TRIBUTE

최근에는 한발 더 나아가 베클로메타손/포르모테롤/글리코피로니움 복합제 와 LABA/LAMA 복합제인 인다카테롤/글리코피로니움 간 악화예방 효과를 비교한 TRIBUTE 연구(Lancet. 2018)도 발표됐다.

무작위 평행군 이중맹검 이중더미 연구로 17개국 187개 의료기관에서 진행됐다. 대상 환자들은 2012년 5월 29일~2017년 7월 10 일 환자를 모집해 3제 복합제군에는 764명, 2제 복합제군 768명으로 분류했다. 대상환자 들은 △증상성 COPD △중증 또는 고도 중증 기류폐쇄 △전년도 1회 이상 중등도 또는 중증 악화 병력 △흡입기 유지치료를 받고 있는 이들이었다.

인다카테롤/글리로피로니움(85/43㎍)으로 2주 간 런-인 기간을 가졌고, 이후 베클로메타손/포르모테롤/글리코피로니움(87/5/9 ㎍) 3제 복합제군과 인다카테롤/글리코피로 니움(85/43㎍) 2제 복합제군으로 분류해 52 주간 치료했다. 1차 종료점은 모든 무작위 환자에서 52주 간 중증도~중증 COPD 악화발 생률이었다. 이와 함께 모든 환자에서 안전성도 평가했다.

치료 52주 후 중등도~중증 악화율을 분석한 결과 3제 복합제군에서는 연간 1인당 0.50건(9%% CI, 0.45-0.57), 2제 복합제군에 서는 0.59건(0.53-0.67)으로 3제 복합제군에서 발생 위험이 유의하게 감소했다. ICS 관련 주요 유해사건으로 부각되고 있는 폐렴 발생률은 양군에서 4%로 동일했다. 이외 3제 복합제군에서는 배뇨장애가 1건, 2제 복합제군 에서는 심방세동이 1건 보고됐다.

연구를 진행한 이탈리아 페라라대학 Alberto Papi 교수는 “중증~고도중증 기류 제한이 동반되고 악화 병력이 있는 증상성 COPD 환자에서 3제 복합제는 2제 복합제 대비 중등도~중증 악화율을 감소시켰고, 폐렴 위험은 높이지 않았다”며 3제 복합제의 혜택과 안전성을 강조했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>