유전자형 1형 초치료, DAA 복합제 8주까지 제시

미국간학회(AASLD)와 국제감염학회(IDSA)는 지난해 C형간염 가이드라인을 발표했다. AASLD/IDSA는 가이드라인을 통해 유전자형 1형을 중심으로 한 치료전략을 정리했다. 임상현장에서 사용할 수 있는 직접작용 항바이러스제(DAA) 복합제 및 병용요법을 간경변증, 치료경험 여부에 따라 구체적으로 구분했다. DAA 중심 치료전략은 동일하지만, 추가전략 및 투여기간에서 차이를 보인다.

가이드라인에서는 “C형간염 감염 환자의 치료목적은 모든 원인 사망과 간 관련 건강문제(말기 간질환, 간암 등)를 줄이는 것”이라며 “지속적 바이러스 반응에 의한 바이러스 완치를 달성해야 한다”고 강조했다. 이에 가이드라인에서는 모든 만성 C형간염 바이러스 환자들 중 여명이 짧거나, C형간염 치료를 받을 수 없는 환자, 간이식 환자 등을 제외한 모든 이들에게 치료를 권고했다. 또 치료시행 전 간생검, 영상의학검사, 비침습적 마커 등을 활용해 진행성 섬유증을 평가하도록 했다.

HCV 유전자형 1형

가이드라인에서는 C형간염바이러스(HCV) 유전자형 1형 치료전략을 1a형과 1b형으로 구분했다. 큰 범주에서는 유사한 약물을 적용하지만 권고순서, 적용 시 고려사항, 투여기간 등 세부적인 부분에서 차이를 보인다.

간경변증 비동반 초치료전략

유전자형 1a형에서는 첫 번째 권고 치료전략으로 고정용량 엘바스비르/그라조프레비르(50/100mg) 12주 치료를 우선 제시했다(Ⅰ, A). 단 베이스라인에서 엘바스비르에 대한 NS5A 내성 관련 표지자(RAS)가 없어야 한다는 단서를 달았다.

이와 함께 고정용량 글레카프레비르/피브렌타스비르(300/120mg) 8주 전략(Ⅰ, A), 레디파스비르/소포스부비르(90/400mg) 12주 전략(Ⅰ, A), 비흑인, HIV에 감염되지 않은 HCV RNA 600만IU/mL 미만인 환자인 경우는 레디파스비르/소포스부비르를 8주(Ⅰ, B) 투여한다. 추가적으로 소포스부비르/벨파타스비르(400/100mg) 12주 전략(Ⅰ, A)도 주요 치료전략으로 권고했다.

유전자형 1b형도 동일하다. 1일 1회 고정용량 엘바스비르/그라조프레비르 12주 전략(Ⅰ, A)을 첫 번째 권고 치료전략으로 제시했지만, 별도의 단서조항은 붙이지 않았다. 이외 치료전략은 동일하다.

대체 치료전략도 유사하다. 유전자형 1a형에서는 고정용량 파리타프레비르/리토나비르/옴비타스비르(150/100/25mg) + 다사부비르(600mg) 서방형 전략 또는 1일 2회 다사부비르(250mg) + 체중기반 리바비린 추가한 전략을 12주(Ⅰ, A) 투여하도록 했다.

이와 함께 1일 1회 시메프레비르(150mg) + 소포스부비르(400mg) 12주 투여(Ⅰ, A), 1일 1회 다클라타스비르(60mg) + 소포스부비르(400mg) 12주(Ⅰ, B), 베이스라인에서 엘바스비르에 대한 NS5A RAS가 없는 환자에게 1일 1회 고정용량 엘바스비르/그라조프레비르 + 체중기반 리바비린 16주 전략(Ⅱa, B)을 권고했다. 유전자형 1b형의 경우 엘바스비르/그라조프레비르 + 리바비린 전략을 제외하고 동일하게 적용한다.

대상성 간경변증 동반 초치료 전략

대상성 간경변증이 동반됐을 경우에는 유전자형 1a, b형 모두 1일 1회 고정용량 DAA 복합제를 12주간 투여한다. 엘바스비르/그라조프레비르(Ⅰ, A), 글레카프레비르/피브렌타스비르(Ⅰ, A), 레디파스비르/소포스부비르(Ⅰ, A), 소포스부비르/벨파타스비르(Ⅰ, A)를 권고했다. 단 유전자형 1a형에서는 베이스라인에서 엘바스비르에 대한 NS5A RAS가 없는 환자에게만 엘바스비르/그라조프레비르를 투여하도록 했다.

대체 치료전략으로는 유전자형 1a형 환자에게는 베이스라인에서 엘바스비르에 대한 NS5A RAS가 없는 환자에게 1일 1회 고정용량 엘바스비르/그라조프레비르 16주 전략(Ⅱa, B)을, 유전자형 1b형에는 고정용량 파리타프레비르/리토나비르/옴비타스비르 + 다사부비르 서방형 전략 또는 1일 2회 다사부비르 + 체중기반 리바비린을 추가한 12주 전략(Ⅰ, A)을 권고했다.

페그인터페론/리바비린 경험 간경변증 비동반

치료경험이 있는 환자에게 적용하는 치료전략도 초치료 전략과 유사하다. 유전자형 1a형에서는 베이스라인에서 엘바스비르 NS5A RAS가 없는 환자들에게 엘바스비르/그라조프레비르 12주 전략(Ⅰ, A), 글레카프레비르/피브렌타스비르 8주 전략(Ⅰ, A), 레디파스비르/소포스부비르 12주 전략(Ⅰ, A), 소포스부비르/벨파타스비르) 12주 전략(Ⅰ, A)을 적용한다. 유전자형 1b형도 치료전략은 동일하지만, 엘바스비르/그라조프레비르는 단서조항 없이 적용할 수 있다.

대체 치료전략은 유전자형 1a, b형 환자 모두에게 파리타프레비르/리토나비르/옴비타스비르 + 다사부비르(600mg) 서방형 전략 또는 1일 2회 다사부비르(250mg), 체중기반 리바비린 추가 12주 전략(Ⅰ, A), 시메프레비르 + 소포스부비르 12주 전략(Ⅰ, A), 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략(Ⅰ, B)을 권고했다.

베이스라인에서 엘바스비르에 대한 NS5A RAS가 있는 경우 엘바스비르/그라조프레비르 + 체중기반 리바비린 16주 전략(Ⅱa, B)은 유전자형 1a형 환자에게만 권고했다.

페그인터페론/리바비린 경험 대상성 간경변증 동반

간경변증이 동반된 치료경험 환자에 대한 치료전략도 간경변증 비동반인 경우와 유사하다. 엘바스비르/그라조프레비르 12주 전략(Ⅰ, A), 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A)을 권고했고, 글레카프레비르/피브렌타스비르는 12주(Ⅰ, B)로 연장하도록 했다. 레디파스비르/소포스부비르는 대체 치료전략으로 체중기반 리바비린을 추가해 12주 투여하도록 했다(Ⅰ, A).

이와 함께 유전자형 1a형 환자에게는 베이스라인에서 엘바스비르에 대한 NS5A RAS가 있는 경우 1일 1회 고정용량 엘바스비르/그라조프레비르 + 체중기반 리바비린 16주전략(Ⅰ, B)을, 유전자형 1b형에서는 파리타프레비르/리토나비르/옴비타스비르 + 다사부비르(600mg) 서방형 전략 또는 1일 2회 다사부비르(250mg) 추가 12주 전략(Ⅰ, A)도 고려할 수 있다.

NS3 프로테아제 억제제(텔라프레비르, 보세프레비르, 시메프레비르) + 페그인터페론/리바비린 치료경험

NS3 프로테아제 억제제를 포함한 치료전략 투여경험이 있는 환자 중 간경변증이 없는 경우에는 레디파스비르/소포스부비르 12주 전략(Ⅰ, A), 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A), 글레카프레비르/피브렌타스비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 권고했고, 간경변증을 동반한 경우에는 소포스비부르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A), 글레카프레비르/피브렌타스비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 적용한다.

소포스부비르 포함 치료 경험

소포스부비르를 포함한 치료전략 경험 환자에게는 소포스부비르 포함 치료전략을 유지하도록 했다. 1일 1회 고정용량 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르(400/100/100mg) 12주 전략(Ⅰ. A)은 유전자형 1a형 환자에게, 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅱa, B)은 유전자형 1b형 환자에게 적용한다.

글레카프레비르/피브렌타스비르(100/120mg) 12주 전략(Ⅱa, B)은 모든 유전자형 1형에 고려할 수 있다. 이 권고사항은 간경변증 유무에 상관없이 동일하다. 한편 DAA 치료경험 환자에게는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르를 12주 투여한다(Ⅰ, A).

HCV 유전자형 2형

AASLD·IDSA는 유전자형 1형 권고사항에 비해 다른 유전자형에 대한 권고사항은 간략하게 제시했다. 우선 유전자형 2형 환자 중 간경변증이 없는 초치료 환자에게는 1일 1회 고정용량 글레카프레비르/피브렌타스비르 8주 전략(Ⅰ, A), 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A)을 권고했다. 대체 치료전략으로는 다클리타스비르 + 소포스부비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 고려할 수 있다.

대상성 간경변증이 동반된 경우에도 적용하는 치료전략은 동일하지만, 투여기간에서 차이를 보인다. 소포스부비르/벨파타스비르는 12주(Ⅰ, A)로 동일하고, 글레카프레비르/피브렌타스비르는 12주 투여로 연장해 시행한다(Ⅰ, B). 대체 치료전략도 다클라타스비르 + 소포스부비르로 동일하지만 치료기간은 16~24주로 연장해 적용한다(Ⅱa, B).

한편 페그인터페론/리바비린 치료경험 환자도 초치료 환자와 동일한 권고사항을 적용하고, 소포스부비르 + 리바비린 치료경험 환자의 경우 대상성 간경변증 유무에 상관없이 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, B), 글레카프레비르/피브렌타스비르 12주 전략(Ⅱb, B)을 권고했다.

HCV 유전자형 3형

유전자형 3형 권고사항은 유전자형 2형과 동일하다. 간경변증이 없는 초치료 환자에게는 글레카프레비르/피브렌타스비르 8주 전략Ⅰ, A), 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A)을, 대상성 간경변증이 동반됐을 경우에는 12주로 기간을 통일해 적용한다.

대체 치료전략에서는 차이를 보였다. 간경변증이 동반되지 않았을 경우에는 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략(Ⅰ, A)을 시행한다. 하지만 대상성 간경변증이 동반됐을 경우에는 다클라타스비르 + 소포스부비르 ± 체중 기반 리바비린 병용요법을 24주 투여한다(Ⅱa, B). 추가적으로 NS5A 내성변이인 Y93H가 있을 경우 1일 1회 고정용량 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 고려할 수 있다.

한편 페그인터페론/리바비린 치료경험이 있을 경우 간경변증이 동반되지 않은 환자에게는 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A)를 권고했고, 이외 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략(Ⅰ, A), 글레카프레비르/피브렌타스비르 16주 전략(Ⅱa, B)은 대체 치료전략으로 제시했다. NS5A 내성변이인 Y93H가 있을 경우 1일 1회 고정용량 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 고려한다.

간경변증이 없을 경우에는 엘바스비르/그라조프레비르(50/100mg) + 소포스부비르(400mg) 12주 전략(Ⅰ, B), 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅱb, B)를 권고했고, 대체 치료전략으로는 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, B), 글레카프레비르/피브렌타스비르 16주 전략(Ⅱa, B)을 고려한다.

DAA 치료경험이 있는 환자에게는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 12주 전략(Ⅰ, A), NS5A 제제 실패 경험이 있고 간경변증이 동반된 환자에게는 체중기반 리바비린 12주 전략(Ⅱa, C)을 권고했다.

HCV 유전자형 4형

유전자형 4형 중 간경변증 없는 초치료 전략으로는 글레카프레비르/피브렌타스비르 8주 전략(Ⅰ, A), 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A), 엘바스비르/그라조프레비르 12주 전략(Ⅱa, B), 레디파스비르/소포스부비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 권고했다. 대상성 간경변증이 동반된 초치료전략도 동일하다. 단 치료전략은 12주로 통일하고, 소포스부비르/벨파타스비르만 근거수준 A로 권고됐다.

간경변증이 없는 페그인터페론/리바비린 치료경험 환자에 대한 치료전략은 간경변증 없는 환자의 초치료 전략과 동일하다. 대상성 간경변증이 동반된 페그인터페론/리바비린 치료경험 환자에서는 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, A), 글레카프레비르/피브렌타스비르 12주 전략(Ⅱa, B), 페그인터페론/리바비린 치료 후 바이러스가 재발한 경우에는 엘바스비르/그라조프레비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 적용한다.

한편 페그인터페론/리바비린 치료경험 환자의 대체 치료전략에는 체중기반 리바비린을 추가한 전략을 고려한다. 추가적으로 DAA 치료경험이 있는 경우에는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 12주 전략(Ⅰ, A)을 적용한다.

HCV 유전자형 5·6형

유전자형 5·6형 초치료 환자에게는 글레카프레비르/피브렌타스비르를 간경변증이 없을 경우에는 8주, 간경변증이 동반된 경우에는 12주 투여한다(Ⅰ, A). 또 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅰ, B), 레디파스비르/소포스부비르 12주 전략(Ⅱa, B)도 적용할 수 있다.

페그인터페론/리바비린 치료경험 환자에게는 글레카프레비르/피브렌타스비르 8주 전략(Ⅱa, B), 레디파스비르/소포스부비르 12주 전략(Ⅱa, B), 소포스부비르/벨파타스비르 12주 전략(Ⅱa, B)을 권고했다. 추가적으로 대상성 간경변증이 동반됐을 경우에는 글레카프레비르/피브렌타스비르 12주 전략(Ⅰ, B)을 고려할 수 있다. DAA 치료경험 환자에게는 소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르 12주 전략(Ⅱa, B)를 적용하도록 했다.

내성 평가

전반적인 C형간염 치료 권고사항에 DAA 복합제가 포함돼 있는 상황에 AASLD와 IDSA는 치료전략에 대한 내성평가에 대한 권고사항을 제시했다.

엘바스비르/그라조프레비르

유전자형 1a형, 초치료, 치료경험 환자에서 NS5A RAS 검사를 권고한다. 내성이 있을 경우 체중기반 리바비린을 추가하고 치료기간을 16주까지 연장한다. 또는 다른 치료전략을 권고한다.

레디파스비르/소포스부비르

유전자형 1a형, 간경변증이 없는 치료경험 환자에서 NS5A RAS 검사를 고려할 수 있다. 현재보다 100배 초과한 RAS가 나타날 경우 체중기반 리바비린을 포함해 12주까지 연장 치료를 시행하거나 다른 치료전략을 권고한다.

또 유전자형 1a형, 간경변증 동반인 치료경험 환자에서 RAS가 100배 초과해서 있을 경우 체중기반 리바비린을 포함해 24주 치료를 시행하거나 다른 치료전략을 적용한다.

소포스부비르/벨파타스비르

NS5A RAS 검사는 유전자형 3형 중 소포스부비르/벨파타스비르 12주 치료전략을 고려할 수 있는 치료경험(간경변증 유무에 상관없이) 또는 간경변증이 동반된 초치료 환자에게 적용한다.

다클라타스비르 + 소포스부비르

NS5A RAS 검사는 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략으로 치료받는 유전자형 3형, 간경변증이 없는 치료경험 환자에게 권고한다. Y93H가 있을 경우 체중 기반 리바비린을 추가한다.

NS5A RAS 검사는 다클라타스비르 + 소포스부비르 24주 전략으로 치료받는 유전자형 3형, 간경변증이 동반된 초치료 환자에게 적용한다. Y93H이 있을 때 체중기반 리바비린을 추가하거나, 다른 치료전략을 사용한다.

치료효과·안전성 담보 위한 평가전략 강조

치료전·치료기간 모니터링 권고사항

AASLD·IDSA 가이드라인에서는 C형간염 바이러스 감염에 대한 선별검사와 적극적인 치료와 함께 치료시행 전 그리고 치료기간 중 환자의 상태 파악에도 높은 비중을 두고 있다. 약물요법의 적절한 치료효과를 유지하고, 치료전략 관련 안전성을 담보해야 한다는 것이다.

치료시작 전

▸C형간염 치료 전 간섬유화증 단계를 확인한다.

▸항바이러스 치료 전 복용하고 있는 약물과의 상호작용 여부를 평가한다.

▸환자들은 약물 용량, 투여횟수, 음식에 대한 영향, 유해사건 등에 대한 교육을 받아야 한다. 치료시작 후 순응도, 혈액검사 등을 지속적으로 평가한다.

▸항바이러스치료 전 12주 이내에 전혈구(CBC), INR, ALT, AST, eGFR을 평가하고, HCV 유전자형, C형간염 바이러스 아형, HCV RNA 수치를 평가한다.

▸파리타프레비르, 시메프레비르, 그라조프레비르, 복실라프레비르, 글레카프레비르 등 HCV NS3 프로테아제 억제제 투여 계획이 있는 경우 대상성 간질환, CTP(Child-Turcotte-Pugh) 척도로 간질환 중증도를 평가한다. 대상성 간질환 병력이 있거나 CTP 척도 7점 이상일 경우 NS3 프로테아제 억제제를 투여하지 않는다. CTP 척도 5~6점일 경우 파리타프레비르/리토나비르를 포함한 치료전략은 시행하지 않는다.

▸C형간염 바이러스 DAA 투여 전 B형간염 s항원(HBsAg) 평가로 B형간염 공동감염 여부를 확인한다.

▸치료 전 내성관련 표지자(RAS) 여부를 검사한다.

▸순응도, 유해사건, 약물 간 상호작용을 방문, 전화로 지속적으로 관찰해야 한다.

▸치료 4주 후 CBC, 크레아티닌 수치, eGFR, 간기능을 평가한다. 임상적으로 필요할 때는 약물 간 유해사건 평가는 더 짧은 간격으로 시행한다. 엘바스비르/그라조프레비르를 투여받는 환자들은 치료 12주 시점에서 간기능 평가를 시행해야 한다.

치료기간·치료기간 종료 후

▸치료기간 중 ALT가 10배 이상 증가할 경우 치료를 중단한다.

▸ALT가 10배 미만 증가했으면서 허약, 구토, 오심, 황달이 있거나 유의한 빌리루빈, 알칼라인 포스파타아제, INR의 유의한 증가가 있을 경우 치료를 중단한다.

▸증상은 없지만 ALT가 10배 미만으로 증가한 경우 2주 단위로 확인한다.

▸HCV 바이러스 정량검사는 치료 4주 시점, 치료종료 12주 후 시행한다. 치료종료 24주 이상에서도 C형간염 바이러스 정량검사를 고려할 수 있다.

▸HCV RNA 수치 검사를 할 수 없거나 치료기간 중 시행할 수 없을 때는 항바이러스 치료를 중단하거나 방해해서는 안된다.

▸파리타프레비르/리토나비르 기반 치료전략을 받고 있는 대상성 간경변증 동반 환자에서 비대상성간질환 징후, 간기능 손상에 대한 생물학적 근거를 평가해야 한다.

▸B형간염 바이러스 억제치료를 받지 않는 HBsAG 항원 양성 환자에서 HBV DNA 수치가 치료필요 기준에 도달하면 B형간염 치료를 시행한다. HBV DNA 수치가 치료기준에 도달하지 못할 경우 DAA 치료를 완료한 후 B형간염 예방적 치료를 시행한다. DAA 치료를 종료한 후 HBV DNA 수치를 바로 평가한다. HBV DNA 10배 이상 또는 1000IU/mL 초과인 경우 B형간염 치료를 시행한다.

임세형 기자 shlim@mostonline.co.kr

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