REAL-CAD Study

대표 연구자인 일본 교토의대 대학원 Takeshi Kimura 교수는 “아시아 지역에서 고용량 스타틴의 효과를 평가한 연구가 없기 때문에 아직 임상현장에서 고강도 스타틴 전략이 널리 사용되고 있지 않다”며 연구의 배경을 전제했다.

REAL-CAD 연구는 전향적 다기관 무작위 오픈라벨 맹검 연구다. 2010년 1월 31일~2013년 3월 31일 일본 내 733개 의료기관에서 안정형 관상동맥질환으로 진단받았거나 3개월 초과한 급성관상동맥증후군 또는 관상동맥재관류술 병력이 있는 환자들을 대상으로 했다. 스타틴 치료 없이 LDL 콜레스테롤이 100mg/dL 미만인 환자들은 배제했다.

총 1만 4774명의 환자들이 모집됐고, 피타바스타틴 1일 1mg을 적용한 런-인(run-in) 기간 동안 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 120mg/dL 미만에 도달한 이들은 총 1만 3054명이었다. 환자들은 피타바스타틴 4mg(고용량)군 6526명, 1mg(저용량)군 6528명으로 무작위 분류됐고 최종분석에는 각각 6199명, 6214명이 포함됐다. 평균 연령은 68세, 남성은 83%였다.

평균 추적관찰 기간은 3.9년이었고, 1년 시점 추적관찰을 종료한 환자비율은 고용량군 97%, 저용량군 96.9%였다. 약물에 대한 순응도는 양 군 모두에서 높았다(6개월 시점 고용량군 97.1% vs 저용량군 98.7%, 4년 시점 74.8% vs 76.8%).

1차 종료점은 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증의 통합 발생률이었다. 2차 종료점은 1차 종료점의 세부 종료점 발생, 관상동맥 재관류술이었다. 단 이전 경피적관상동맥중재술(PCI) 병변의 타깃 병변 재관류술은 포함하지 않았다.

고용량군에서 심혈관 혜택 

추적관찰 기간동안 환자들은 최초 1년은 6, 12개월 시점에 평가했고, 이후에는 12개월 단위로 평가를 진행했다. 평균 추적관찰기간은 3.96년이었다. 1차 종료점 발생률은 고용량군 4.3%, 저용량군 5.4%로 고용량군에서 19% 위험이 낮았다(HR 0.81, 95% CI 0.69-0.95, P=0.01). 4년간 누적발생률도 고용량군 4.6%, 저용량군 5.6%(P=0.01)로 고용량군이 유의하게 낮았다. 연구팀은 “5년 추적관찰 시 1건의 1차 종료점 발생 예방을 위해서는 63명이 치료를 받아야 하는 것으로 나타났다”고 정리했다.

2차 종료점 발생률은 각 7.9%, 9.7%로 고용량군에서 17% 위험이 낮았다(HR 0.83, 0.73-0.93, P=0.002). 4년 누적발생률은 각각 8.5%, 10.4%(P=0.002)였다. 5년 추적관찰 시 2차 종료점 1건 예방을 위해서는 41명을 치료해야하는 것으로 나타났다. 세부적으로 모든 원인 사망, 심근경색증, 관상동맥재관류술 위험은 고용량군에서 유의하게 감소했다.

지질 프로파일·hsCRP에서도 혜택

피타바스타틴 고용량 전략은 지질 프로파일에서도 혜택을 보였다. 저용량 전략 대비 연구등록 전 91%의 환자들의 평균 LDL 콜레스테롤은 93mg/dL였다. 런-인 기간 후 베이스라인 LDL 콜레스테롤은 고용량군에서 87.7mg/dL, 저용량군에서 88.1mg/dL였다. 6개월 시점 평가에서는 고용량군은 16% 감소해 73.7mg/dL의 수치를 보였지만, 저용량군에서는 변화가 없었다(89.4mg/dL). 전체 연구가 종료된 후 평가했을 때도 고용량군의 LDL 콜레스테롤은 저용량군 대비 14.7mg/dL 낮았다. 이외 총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤을 평가했을 때 고용량군에서 개선된 경향을 보였다.

고민감성 C반응성단백질(hsCRP)은 베이스라인에서 고용량군 0.57mg/L, 저용량군 0.59mg/L로 유사했다. 하지만 이후 고용량군에서만 지속적으로 감소해 6개월 시점 저용량군에서는 변화가 없었던 반면, 고용량군에서는 0.49mg/L로 감소해 양군 간 유의한 차이를 보였다.

“임상현장 변화시킬 연구”

연구팀은 “REAL-CAD 연구는 고강도 스타틴과 저강도 스타틴을 비교한 가장 큰 규모의 연구고, 아시아에서 진행된 최초의 대규모 연구”라며 의미를 강조했다. 또 “REAL-CAD 연구는 임상현장에 영향을 줄 수 있는 임상(practice-changing trial)으로, 각 지역에서 승인받은 최대용량의 스타틴이 베이스라인 LDL 콜레스테롤 수치에 상관없이 관상동맥질환 환자에게 선호될 수 있다는 점을 보여준다”고 덧붙였다.

한편 REAL-CAD 연구에서도 피타바스타틴의 당뇨병 안전성은 확인됐다. 고용량 피타바스타틴은 저용량 피타바스타틴과 비교했을 때 새로운 당뇨병 발생 위험을 높이지 않은 것으로 나타났다.

피타바스타틴은 시판후 조사(PMS) 결과 영국을 비롯해 포르투갈, 그리스, 독일, 스페인, 스웨덴, 네덜란드, 이탈리아, 대만 등 10개국의 식약처에서 피타바스타틴이 당뇨병에 대한 부정적 위험 징후가 없다는 내용을 공인한 바 있다. 최근에는 인도네시아 식품의약품안전처도 피타바스타틴의 사용설명서에 당뇨병 위험징후가 없다는 문구를 추가하도록 했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>