Asia focus trial

연구팀은 CVD-REAL 2 연구의 주요 배경으로 SGLT-2 억제제 심혈관 혜택의 범위확장을 꼽았다. 연구팀은 “엠파글리플로진의 EMPA-REG OUTCOME, 카나글리플로진의 CANVAS 연구 등 무작위 대조군 임상시험에서 SGLT-2 억제제가 심혈관사건 위험을 감소시켰다”고 전제했다. 그렇지만 심혈관 아웃컴과 대상 환자들의 지역이 한정적이라는 점을 지적했다. 연구팀은 “이전 임상시험에서는 미국과 유럽 지역에 국한해 환자들을 모집했고, 심혈관 아웃컴도 심부전, 사망에 초점을 맞추고 있다”고 강조했다.

CVD-REAL 2 연구는 이런 제한점을 보완한 디자인으로 구성됐다. CVD-REAL 2 연구는 한국, 일본, 싱가포르, 이스라엘, 호주, 캐나다 환자들의 자료를 대상으로 분석했다. 한국의 경우 국민건강보험 자료를 기반으로 했고(전체 인구의 97%), 일본은 Medical Data Vision Co., Ltd.의 병원 데이터베이스를 대상으로 했다(전체 인구의 20%). 이외 싱가포르는 SingHealth 데이터베이스 등록사업, 이스라엘은 Maccabi 보건관리 기구의 자료, 호주는 국가당뇨병서비스전략(National Diabetes Services Scheme), 캐나다는 Manitoba Centre 등록자료를 대상으로 했다.

다파글리플로진 중심 평가

이번 연구에서는 18세 이상이면서 당뇨병 병력이 1년 이상에 SGLT-2 억제제나 다른 계열의 혈당강하제를 처음으로 처방받은 환자 391만 7551명의 자료를 수집했다.

SGLT-2 억제제군은 24만 9348명, 비SGLT-2 억제제군은 366만 8203명이었고 경향성 보정을 통해 각각 23만 5064명이 최종분석에 포함됐다. 경향성 보정 전에는 SGLT-2 억제제군의 연령이 더 낮았고, 만성 신장질환 동반률이 낮았다.

6개 국가에서 적용된 SGLT-2 억제제는 차이를 보였다. 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진은 모든 국가에서 이프라글리플로진은 한국과 일본에서만 사용가능했다. 토포글리플로진과 루세오글리플로진은 일본에서만 처방됐다. SGLT-2 억제제 약물별 사용률은 다파글리플로진 75%, 엠파글리플로진 9%, 이프라글리플로진 8%, 카나글리플로진 4%, 토포글리플로진 3%, 루세오글리플로진 1%였다.

한편 대조군인 다른 계열 당뇨병 약물에는 경구용과 함께 주사제, 고정용량 복합제가 포함됐다.

폭넓은 CVD 혜택 입증

CVD-REAL 2 연구에서 평가한 심혈관 위험의 범위도 폭넓다. 연구에서는 모든 원인 사망, 심부전 원인 입원과 함께 심근경색증, 뇌졸중 위험도 평가했다.

SGLT-2 억제제는 평균 374일, 비SGLT-2 억제제군은 392일 추적관찰해 분석한 결과 전반적으로 SGLT-2 억제제는 비SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 약물 대비 심혈관 위험이 낮은 것으로 나타났다.

세부적으로 사망 위험은 49%(HR 0.51, P＜0.001), 심부전 원인 입원 위험은 36%(0.64, P=0.001), 사망 또는 심부전 입원 위험은 40%(0.60, P＜0.001), 심근경색증 위험은 19%(0.81, P＜0.001), 뇌졸중 위험은 32%(0.68, P＜0.001) SGLT-2 억제제군에서 낮은 것으로 나타났다.

하위환자군에서 일관된 효과

SGLT-2 억제제의 혜택은 하위환자군에서도 일관된 경향을 보였다. 지역별, 임상적, 치료환자 별 특징들로 환자들을 구분했을 때 아웃컴 차이는 없었다.

우선 국가별 분석에서도 일관된 혜택이 보고됐다. SGLT-2 억제제 투여군의 모든 원인 사망 위험은 한국 28%, 일본 44%, 싱가포르 25%, 이스라엘 59%, 캐나다 49%, 호주 68% 감소한 것으로 나타났다. 심부전 입원 위험은 한국 13%, 일본 25%, 싱가포르 38%, 이스라엘 47%, 캐나다 64% 낮았다. 사망 또는 심부전 입원 위험은 각각 19%, 35%, 38%, 55%, 52% 감소했다.

이와 함께 뇌졸중 위험도 각각 한국 18%, 일본 34%, 싱가포르 66%, 이스라엘 34%, 캐나다 45% 감소한 것으로 나타났다. 심근경색증 위험도 한국에서 19%, 일본 25%, 싱가포르 21%, 캐나다 25% 감소했다. 하지만 이스라엘에서는 9% 증가된 경향을 보였다. 사망 위험 외 아웃컴에 대한 호주의 자료는 없었다.

특히 연구팀은 베이스라인 심혈관질환 유무 환자 모두에서 SGLT-2 억제제가 사망, 심부전 원인 입원, 심부전 원인 입원 또는 사망, 심근경색증, 뇌졸중 위험을 유의하게 감소시켰다는 점을 강조했다. 

DECLARE-TIMI 58이 답을 줄까

연구팀은 분석결과를 기반으로 “제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 대규모 국제 연구인 CVD-REAL 2 연구에서 SGLT-2 억제제는 다른 계열의 당뇨병 약물보다 심혈관사건 위험을 전반적으로 낮춘 것으로 나타났다. 그리고 SGLT-2 억제제 전체의 계열효과도 기대할 수 있다”고 정리했다.

그러면서도 SGLT-2 억제제의 혜택을 보인 무작위대조군임상시험(RCT)인 EMPA-REG OUTCOME(엠파글리플로진)과 CANVAS(카나글리플로진) 연구와의 비교도 빼놓지 않았다. 연구팀은 “EMPA-REG OUTCOME, CANVAS 연구와 비교했을 때 CVD-REAL 2 연구는 비교적 추적관찰 기간이 짧고, 환자들의 위험도가 낮다”고 지적했다.

이런 점에서 현재 진행되고 있는 다파글리플로진의 심혈관 아웃컴 임상인 DECLARE-TIMI 58 연구에 관심이 모이고다. 연구팀은 “DECLARE-TIMI 58 연구가 CVD-REAL 2 연구결과에 힘을 실어줄 수 있을지 지켜봐야 한다”고 제언했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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