한국인 리얼월드에서 DPP-4 억제제 봤더니…

DPP-4 억제제 계열 경구 혈당강하제의 심혈관 임상혜택과 함께 계열 내 약제 간 혜택의 차이를 시사하는 한국인 대상 연구가 국내 유수의 저널에 공식 게재됐다. 대한심장학회 저널 KCJ 2018;48:395-405에 실린 ‘한국인 리얼월드 데이터에서 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성 비교’ 연구에 따르면, 시타글립틴 대비 제미글립틴 등의 심혈관질환 위험감소 혜택이 우수한 것으로 나타났다.

앞서 Diabetic Medicine에 실린 한국인 코호트 연구에서는 DPP-4 억제제 치료환자의 심혈관사건 위험이 타 계열 약제 대비 낮은 것으로 보고된 바 있다. 두 연구를 통해 DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택 잠재력이 더 지지를 받음과 동시에, 동계열 내에서도 보다 우수한 약제의 선택이 가능하다는 것이 시사된 것이다. 특히 국내에서 DPP-4 억제제의 처방량이 계속 늘고 있는 가운데 우리나라 연구팀이 해당 계열약제의 심혈관질환 안전성을 뒷받침하는 결과를 연이어 발표해 관심이 증폭되고 있다.

DPP-4 억제제

DPP-4 억제제는 인크레틴을 비활성화하는 DPP-4 효소를 억제해 GLP-1의 생활성화를 촉진하는 기전이다. 체내 혈당수치에 따라 베타세포의 양을 늘려 인슐린 분비능을 강화하고, 베타세포의 기능을 개선해 혈당을 조절한다.

인슐린 의존적(insulin dependent)으로 안전하게 혈당을 조절하는 DPP-4 억제제지만, 여타 심혈관 위험인자에 긍정적 영향을 미치는 다면발현효과(pleiotropic effects)의 부가적 혜택, 즉 심혈관 보호효과도 기대할 수 있다.

심혈관 임상혜택

이를 근거로 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성과 함께 궁극적인 임상혜택을 검증코자 하는 시도들이 계속돼 왔다. 일련의 임상연구에서 DPP-4 억제제는 심혈관질환 위험을 늘리지도 줄이지도 않으며 중립적인 영향을 미친다는 것이 현재까지의 검증결과다. 심혈관 안전성은 굳건히 뒷받침되고 있으나, 심혈관질환 예방효과는 아직 명확한 결론이 어려운 실정이다. 따라서 연이어 계속 발표되고 있는 후속 연구(CVOT, Cardio Vascular Outcome Trials)에 기대가 집중되고 있다.

DPP-4 억제제의 심혈관 안전성 및 임상혜택에 대해서는 국내 의료진(연구진)과 환자의 관심 또한 높아 관련 연구가 계속 쏟아지고 있다. 우리나라에서 DPP-4 억제제 처방량이 급격히 늘고 있는 상황에서 관련 데이터에 목말라 있기 때문인 것으로 보인다.

대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheets in Korea를 보면, DPP-4 억제제 처방량은 2008년부터 급증하기 시작해 2013년 38%로 메트포르민과 설폰요소제에 이어 3위에 안착한 상황. 메트포르민과 병용제로 사용되는 경우는 2016년 전체 2제병용 중 56%로 1위에 올라 혈당강하제 병용요법 확대를 견인하고 있다.

KCJ 발표 연구를 주도한 아주의대 김대중 교수(아주대병원 내분비대사내과)는 DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택과 관련해 “일련의 실험 데이터에서 기전특성에 따른 심혈관 보호효과로 인해 충분한 가능성이 예상된다”며 “잠재적인 심혈관 보호효과 또는 다면발현효과가 발휘되면 심혈관사건 위험을 낮출 수 있을 것으로 본다”고 말했다. 하지만 “대규모 무작위·대조군 임상시험(RCT)에서는 아직 중립적인 경향만 보여주고 있다”며 “심혈관 안전성 측면은 담보하고 있지만, 궁극적으로 심혈관질환 위험감소 혜택은 앞으로 발표될 연구결과를 더 지켜봐야 할 것”이라고 신중한 입장을 취했다.

계열약제 비교

김대중 교수팀이 보고한 ‘DPP-4 억제제의 심혈관 위험비교: 한국인 리얼월드 데이터 분석’에 관한 연구도 국내 제2형 당뇨병 치료제 시장의 동향을 반영한 결과라 할 수 있겠다. 한국인 국민건강보험 데이터를 분석해 DPP-4 억제제 계열 내 약제 별로 심혈관 안전성과 임상혜택을 비교한 관찰연구로, 약제 간의 혜택 차이를 엿볼 수 있다.

연구팀은 2013~2015년 사이 시타글립틴(16만 7157명), 빌다글립틴(6만 7412명), 삭사글립틴(2만 9479명), 리나글립틴(22만 672명), 제미글립틴(4만 9607명) 등 DPP-4 억제제 치료를 받은 국민건강보험 데이터상 환자들을 코호트로 구성해 심혈관사건 위험도를 관찰했다. 다변수(연령·성별·고혈압·이상지질혈증·심방세동·약물치료…) 보정상태에서 (TECOS 연구를 통해 심혈관 안전성이 검증된) 시타글립틴과 비교했을 때 삭사글립틴(hazard ratio 0.76, P＜0.001), 리나글립틴(0.95, P＜0.001), 제미글립틴(0.84, P＜0.001)의 심혈관사건 상대위험도가 유의하게 낮았다.

특히 삭사글립틴과 제미글립틴의 상대위험도는 시타글립틴 대비 24%와 16%씩 낮아 큰 격차를 보였다. 한편 DPP-4 억제제 사용기간에 따른 하위분석에서는 90~179일, 180~269일, 270~359일, 360~449일, 450일 이상 등 모든 그룹에서 삭사글립틴과 제미글립틴의 심혈관사건 상대위험도가 시타글립틴 대비 통계적으로 유의미하게 낮은 수치를 보였다.

김 교수는 이와 관련해 “계열 내 약제들의 차이, 즉 임상현장에서 2·3차선택으로 처방되고 있는 DPP-4 억제제들의 심혈관 위험도에는 차이가 없을까라는 질문에 답하고자 했다”며 “최종결과는 삭사글립틴, 리나글립틴, 제미글립틴의 심혈관질환 상대위험도가 시타글립틴 대비 유의하게 낮았다”고 설명했다.

타 계열 대비 심혈관질환 위험↓

한국인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 DPP-4 억제제의 심혈관 임상혜택 가능성을 시사한 연구도 앞서 발표됐다. Diabetic Medicine 2017에 실린 리얼월드 한국인 코호트 연구결과에 따르면, 메트포르민에 더해 DPP-4 억제제로 치료한 환자들에서 타 계열약제 대비 심혈관사건 위험이 낮은 것으로 나타났다.

메트포르민에 DPP-4 억제제를 병용해 치료한 환자그룹의 심혈관사건 상대위험도가 설폰요소제 병용치료군에 비해 21% 유의하게 낮았다. 티아졸리딘디온계 그룹도 설폰요소제 대비 낮은 위험도의 경향을 보였으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 연구팀은 “국민건강보험 데이터 분석결과, 메트포르민과 DPP-4 억제제 치료군의 심혈관질환 위험이 설폰요소제 병용치료군에 비해 유의하게 낮았다”고 밝혔다.

제미글립틴, 한국인 제2형 당뇨병 맞춤형 치료제

국내기술로 개발된 DPP-4 억제제 제미글립틴은 한국을 비롯한 아시아인 당뇨병 유병특성에 부합하는 맞춤형 계열이자, 한국인을 대상으로 유효성과 안전성 데이터를 풍부하게 갖춘 것이 가장 큰 장점이다. 제미글립틴은 동계열 내에서 여타 약제와 비교되는 약리학·유효성·안전성·임상결과의 특성을 나타낸다.

DPP-4 억제제는 인크레틴 호르몬(GLP-1)을 촉진시켜 인슐린 분비능을 개선하는 기전이다. 인크레틴을 비활성화시키는 DPP-4 효소를 억제해 GLP-1의 생활성화를 촉진시킨다. 따라서 계열 내에서 같은 기전을 갖췄다 해도 DPP-4 효소와의 결합력과 해리력에 따라 혈당강하력과 안전성의 차이를 구현할 수 있다.

DMJ에 발표된 연구논문에 따르면, 제미글립틴은 DPP-4 효소를 선택적으로(selective), 강력하게(potent), 지속(long-acting) 억제하는 경구 혈당강하제다. 제2형 당뇨병 치료의 유효성·안전성·순응도 측면에서 최적화된 약제라는 설명이다. 먼저 제미글립틴은 S1·S2·S2 extensive subsite 등 DPP-4 효소에 강력하게 결합한다. 타 약제와 비교해 DPP-4 효소에 빠르게 결합(association)하면서도 천천히 해리(dissociation)되는 것도 특징이다.

이로 인해 장기적이고 지속적인 DPP-4 억제효과를 기대할 수 있다. 선택적 억제효과 또한 여타 약제 대비 특징으로 꼽힌다. DPP-4 억제제는 DPP-8, DPP-9, FAP-α 등의 효소기능까지 억제해 독성 부작용을 야기할 수도 있다. 따라서 여타 관련 효소기능은 억제하지 않는 상태에서 DPP-4 효소만을 선택적으로 억제하는 것이 유효성과 안전성 측면에서 매우 중요하다.

신장과 간을 통해 균형을 이루며 배설되는 기전도 특징으로 꼽힌다. 상대적으로 신장이나 간기능장애에 영향을 적게 받는 만큼, 이들 환자에서 용량조절 없이 사용할 수 있다는 것이다. 이에 따라 제미글립틴은 신장 보호효과를 부가적 혜택으로 구비하고 있는 약물군에 속한다. GUARD 연구(Diabetes Obes Metab. 2017)에서 제미글립틴은 신장기능장애 환자에서 저혈당증 위험을 증가시키지 않으면서 강력한 혈당감소 효과를 나타냈다.

DMJ 연구논문에 제시된 근거에 따르면, 제미글립틴 단독요법 시 평균 1.24%의 당화혈색소(A1C) 감소효과가 입증됐다. 메트포르민에 추가 병용 시에는 평균 0.8%, 이 병용요법을 초치료에 적용했을 경우에는 평균 2.8%대의 A1C 감소효과가 관찰됐다. 그 밖의 무작위 대조 임상결과를 살펴보면 단기 단독요법(A1C -0.98%), 장기 단독요법(-1.24%), 메트포르민과 초치료 병용(-2.06%), 메트포르민에 추가 병용(-1.06%), 메트포르민·설폰요소제와 병용(-0.88%), 인슐린과 병용(-0.95%) 등에서 제미글립틴이 1% 안팎의 A1C 감소율을 보였다.

이상돈 기자 sdlee@mostonline.co.kr

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