임상적 혜택을 기대하기 위한 Lp(a) 수치

PCSK9 억제제 연구에서 제시된 Lp(a)의 임상적 유용성을 평가한 별도의 연구도 발표됐다. 영국 캠브리지대학 Brian A. Ference 교수팀의 연구는 이전에 제시된 연구들과 같은 방향의 결과를 제시하고 있다. 이전에 발표된 3개의 임상시험에서는 최고 90%까지 아포리포프로틴의 합성 억제는 Lp(a)를 감소시키는데 주요한 역할을 한 것으로 나타난 바 있다. 

Lp(a)가 높은 환자들을 대상으로 한 역배열 올리고핵산염(Antisense oligonucleotides) 임상시험(Lancet 2016;388:2239-2253)에서는 Lp(a)를 강하게 감소시킨 결과 Lp(a) 매개 심혈관 위험이 감소된 것으로 나타났다.

또 이전의 관찰 및 유전자 연구(J Lipid Res 2016;57:1953-1975)에서도 Lp(a)가 관상동맥심질환 위험을 높이는 것으로 보고된 바 있다. 현재 EAS 컨센서스 패널들도 이 근거들을 기반으로 유럽심장학회(ESC)·EAS 가이드라인 권고사항을 제시, 심혈관질환 위험이 중간~아주 높은 환자들에게는 Lp(a) 증가 여부를 확인하도록 하고 적정수준으로 조정할 것을 주문하고 있다(Atherosclerosis 2016;253:281-344).

하지만 연구팀은 “Lp(a)를 치료타깃으로 했을 때 관상동맥심질환 위험을 낮출 수 있다는 임상시험 근거는 부족한 상황이다. 이전에 진행된 연구들에서는 Lp(a) 감소 효과에 초점을 맞추지 않았었기 때문이다”며 “그럼에도 Lp(a)의 임상적 영향을 기대할 수 있는 필요 강하수치에 대해서는 지속적으로 의문이 제기돼 왔다”며 연구의 배경을 밝혔다.

이 연구에서는 5개의 멘델리안(Mendelian) 무작위 연구들을 분석했다. 총 4만 8333명의 자료가 포함됐다. 2만 793명은 관상동맥심질환을 동반하고 있었다. 연구팀은 Lp(a)에 대한 43개 유전자 다변형에 기반해 유전자 위험점수를 구축해 환자들에게 적용했다. Lp(a)의 수치에 대한 결정인자로, Lp(a) 강하에 따른 관상동맥심질환에 대한 영향을 평가하는데 적용했다. 연구팀은 “유전자 위험점수는 Lp(a) 수치와 63%까지 연관성을 보였고, 바이어스(bias)를 최소화시켜줬다”고 설명했다.

이 분석에서는 관상동맥심질환 위험도가 혈장 Lp(a) 수치 변화와 직접적으로 연관성이 있는 것으로 나타났다. 유전적으로 평가한 Lp(a) 수치가 10% 감소할 때마다 관상동맥질환 위험은 5.8% 낮아진 것으로 나타났다(95% CI 4.9-6.7%). LDL 유전자 점수를 활용해 평가했을 때 LDL 콜레스테롤이 10mg/dL 감소할 때마다 관상동맥심질환 위험은 14.5% 감소했다(95% CI 10.7-18.2%). 연구팀은 “관상동맥심질환 위험에 대한 영향은 LDL 콜레스테롤 1mg/dL와 Lp(a) 2.63mg/dL가 동등한 것으로 나타났다. 즉 LDL 콜레스테롤 38.7mg/dL 차이는 Lp(a) 100mg/dL 차이와 동일했다”고 부연했다.

연구에서는 “이번 추가 분석은 Lp(a)의 단기간 및 장기간 관리가 관상동맥심질환 위험에 대한 임상적 혜택으로 이어질 수 있다는 점을 보여준다”고 정리했다.

“베이스라인에서 Lp(a)가 100mg/dL 이상으로 아주 높은 환자에게 적용할 수 있을 것으로 보이지만, 역으로 Lp(a)가 낮은 환자에서는 임상적 혜택을 얻을 수 없을 수도 있다”며 일반적인 적용에 대해서는 조심스런 입장을 보였다.

CANTOS

Key Note Lecture 세션에서는 항염증 치료전략이 논의됐다. 발표를 진행한 미국 브리검여성병원 Peter Libby 교수는 “염증은 죽상동맥경화증의 발생부터 진행까지 모든 단계에 연관성을 보이고, 나아가서 급성 혈전성 합병증으로 이어지기도 한다”며 죽상동맥경화증에서 염증의 중요성을 강조했다.

또 항염증치료는 잠재적으로 심근경색증과 심혈관사망을 예방해 줄 수 있다. 게다가 플라크 파열에 염증이 미치는 영향을 고려할 때 항염증치료는 혈전증 발생 경향을 완화시켜줄 수 있는 가능성도 있다”며 염증 치료의 혜택에 무게를 뒀다.

연구팀은 치료타깃으로 적절한 항염증 매개체로 인터루킨-1β를 꼽았다. 인터루킨-1β는 프로염증(proinflammatory) 사이토카인으로 비활성 전구체로서 합성되고 카스파제-1에 의해서 활성화된다.

그리고 연구팀은 CANTOS 연구의 분석결과를 제시했다. CANTOS 연구는 IL-1β를 타깃으로 한 단일클론항체 카나키누맙 주요 임상이다. CANTOS 연구에서는 고위험군의 염증을 타깃으로 치료했을 때 심혈관사건 위험이 15% 감소한 것으로 나타났다. 연구팀은 “CANTOS 연구에서 나타난 심혈관사건 감소효과는 PCSK9 억제제 임상인 FOURIER, ODYSSEY Outcomes 연구에서 나타난 혜택과 비슷한 정도라는 점에서 시선이 모인다”고 부연했다.

연구팀은 “가이드라인에서 심혈관사건 1차 예방을 위해 스타틴 치료를 통한 LDL 콜레스테롤 강하를 권고하고 있지만, 스타틴 치료로 LDL 콜레스테롤이 조절되는 환자 중 약 3분의 1은 잔여 염증 위험을 가지고 있다”며 “이 환자군에게는 스타틴과 카나키누맙의 병용요법이 효과가 있을 것으로 보고 있다. 단 높은 비용이 문제가 될 수 있다”며 향후 임상현장의 적용 방향도 언급했다.

한편 CANTOS 연구 세부분석에서는 카나키누맙 평균 3.7년 투여전략이 hsCRP와 IL-6을 큰 폭으로 감소시켰고, 전기 당뇨병 환자들에서도 카나키누맙은 심혈관 아웃컴을 개선시킨 것으로 나타났다. 새로운 당뇨병 발생 위험은 감소시키지 못한 것으로 보고됐다.

또 올해 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 발표된 결과에서는 카나키누맙이 사구체여과율이나 크레아티닌 청소율에 영향을 주지 않는 것으로 보고됐다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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